Guia SADE

La Guía Andaluza de Epilepsia 2009 ha sido acreditada e incluida en el catálogo de Guíasalud (http://www.guiasalud.es/home.asp), organismo en el que participan las 17 Comunidades Autónomas para promover la elaboración y uso de Guías de Práctica Clínica, perteneciente al Sistema Nacional de Salud del Ministerio de Sanidad y Consumo”

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Capítulo 21.- Epilepsia en la mujer y durante el embarazo

En la mujer existen una serie de diferencias hormonales y fisiológicas con respecto al hombre, que se van modificando a lo largo de la vida y que interaccionan recíprocamente con la evolución de la epilepsia y su tratamiento. Estas diferencias alcanzan su máxima expresión durante el embarazo, en el que además las CE y el tratamiento con FAE pueden tener efectos nocivos sobre el feto. Por estos motivos, es necesario un conocimiento detallado de los aspectos relacionados con el control de la epilepsia y la comorbilidad asociada específica de la mujer.

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Pregunta 125. ¿Qué alteraciones produce la epilepsia y los FAE en la función hormonal, sexual y reproductiva en la mujer con epilepsia (MCE)?

La función del eje hipotálamo-hipofisario puede alterarse en algunas MCE, especialmente en pacientes con epilepsia focal refractaria a FAE, función que puede normalizarse con el control de las CE [1]. También los FAE pueden contribuir a alterar la función hormonal hipofisaria, bien de forma directa, o indirecta por afectación de la síntesis de esteroides ováricos o modificación de la farmacocinética hormonal. Esto conlleva que la MCE tenga un mayor índice de disfunciones menstruales, sexuales y reproductivas que la población general. Se estima, que una de cada tres MCE tiene alteraciones menstruales, en comparación con una de cada siete en la población general. Estas alteraciones son más frecuentes entre las MCE mal controladas y que están en politerapia con FAE [2]. Además, la MCE presenta una mayor prevalencia de alteraciones en la relación sexual, incluyendo dispareunia, vaginismo y excitación sexual deficiente. En estas alteraciones pueden estar implicados también otros factores asociados de tipo psíquico y social [3]. Las MCE tienen más ciclos anovulatorios y la fertilidad se reduce entre un 15-20% en comparación con la población general. Los ciclos anovulatorios son más frecuentes entre las MCE generalizada idiopática que entre las MCE relacionada con la localización (27,1% versus 14,3%) y entre las MCE tratadas con VPA, comparadas con las que no lo toman o no lo hicieron en los tres años previos (38,1% versus 10,7%) [4].

La alteración sexual y reproductora de tipo endocrinológico más frecuente en la mujer en general y en la MCE en particular es el síndrome de ovario poliquístico [2, 3]. Se caracteriza por un estado de hiperandrogenismo, en el que gran parte de los ciclos son anovulatorios y se asocia acné, hirsutismo, trastornos menstruales, quistes foliculares ováricos, dislipemia, aumento de peso y otros, que cuando se deja evolucionar puede favorecer la aparición de diabetes mellitus, amenorrea hipotalámica e incluso ser un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y de cáncer de endometrio. Tiene una incidencia del 5 al 10% en la población general, se incrementa a un 15-20% en las MCE refractaria por mecanismos no del todo conocidos y alcanza porcentajes superiores al 40%, cuando la paciente es tratada con VPA en mono o politerapia. El síndrome de ovario poliquístico asociado a VPA se produce sobre todo cuando se comienza a tomar antes de los 20 años y suele revertir al sustituirlo por otro FAE en unos meses [2].

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Pregunta 126. ¿Qué es la epilepsia catamenial y cómo debe tratarse?

Existen varias formas de definir la epilepsia catamenial, aunque lo más aceptado es denominar así al tipo de epilepsia en la que existe un cúmulo de CE en determinados momentos del ciclo menstrual, que se repite de forma cíclica, exigiéndose un aumento al doble del promedio de CE en la fase de exacerbación respecto a la basal. Este fenómeno es atribuido fundamentalmente a las propiedades neuroactivas de las hormonas sexuales femeninas, ya que los estrógenos tienen un efecto excitatorio inductor de CE, mientras que los gestágenos lo tienen inhibitorio y las variaciones cíclicas de sus niveles séricos pueden modificar el umbral crítico y en consecuencia la incidencia de CE [3, 5]. Han sido descritos tres patrones diferentes de epilepsia catamenial, el perimenstrual, el periovulatorio, apareciendo ambos en mujeres con ciclos ovulatorios y el patrón de fase lútea que acontece en mujeres con ciclos anovulatorios. El tipo perimenstrual representa el 70% de los casos, por lo que en la práctica el patrón más conocido y usado de epilepsia catamenial es el de tener el 75% de las CE entre cuatro días antes y seis días después del comienzo de la menstruación, y esto lo presentan alrededor del 10% de las MCE [6], sobre todo en aquellas que padecen epilepsia focal refractaria a FAE. Si son utilizados otros criterios de exacerbación de CE durante el ciclo menstrual, la prevalencia de epilepsia catamenial es algo mayor. Por lo tanto, para su diagnóstico es necesario el uso de un calendario de varios ciclos menstruales, combinado con otro de CE, aunque la multiplicidad de patrones, variaciones del ciclo y posibilidad de ciclos anovulatorios intermitentes complican el análisis exacto [7].

Han sido probadas varias formas de tratamiento en la epilepsia catamenial, pero no existen estudios que avalen el uso preferente de un tratamiento concreto. Se pueden usar suplementos farmacológicos de forma intermitente durante la fase de cúmulo de CE para evitar el desarrollo de tolerancia, añadidos al tratamiento antiepiléptico de base. La toma de CLB intermitente a dosis de 10-30 mg/24 horas, desde 3-4 días antes de la menstruación y mantenida durante diez días, es el tratamiento más establecido [6]. El inhibidor de la anhidrasa carbónica acetazolamida tomado de forma intermitente durante las fases de cúmulo de CE, a dosis comprendidas entre 10-30 mg/Kg./día, sin exceder de 1 g/día puede ser eficaz en la reducción de CE catameniales [6]. El incremento de dosis de los FAE tomados de base, durante la fase de incremento de CE es una opción terapéutica, aunque no ha sido adecuadamente estudiado y además cuenta con el inconveniente de la inducción de efectos adversos dosis-dependiente en las fases de incremento y la posibilidad de errores de dosis [6].

El tratamiento hormonal es otro modelo terapéutico que ha demostrado eficacia en epilepsia catamenial [5, 6]. Dentro de la terapia hormonal se han usado:

1.- Suplementos de progesterona natural durante la fase lútea (días 15 al 28 del ciclo menstrual), retirándola durante la fase premenstrual.

2.- Terapia supresora del ciclo menstrual con depo-medroxiprogesterona sintética parenteral, administrada cada 6-12 semanas.

3.- Antiestrógenos como el citrato de clomifeno en mujeres con disfunción ovulatoria y ciclos menstruales anormales.

4.- Análogos sintéticos de la GnRH, que suprimen la secreción hipofisaria de gonadotropinas y por tanto, la esteroidogénesis ovárica.

El uso de una u otra modalidad de tratamiento hormonal en una MCE catamenial, requiere la realización de un estudio y seguimiento ginecológico, para determinar el fármaco más apropiado y los posibles efectos secundarios a medio y largo plazo.

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Pregunta 127. ¿Qué modificaciones se producen durante la menopausia en la MCE?

La menopausia tiende a adelantarse en la MCE con alta frecuencia de CE [8]. El efecto de la menopausia en la incidencia de CE es variable, aunque algunos estudios han mostrado un empeoramiento en los estadios iniciales por predominio estrogénico, con normalización posterior o incluso mejoría cuando la transición a la menopausia es completa. Esta alteración en el modelo de CE es más frecuente en aquellas mujeres que presentan previamente una variedad catamenial de CE durante su vida fértil [9]. El tratamiento hormonal sustitutivo con preparados de estrógenos / gestágenos puede asociarse con un empeoramiento en el control de las CE en la MCE menopáusica por lo que habrá que valorarlo individualmente [10].

La MCE durante la menopausia tiene un riesgo incrementado de fracturas, por mayor frecuencia de traumatismos, por las CE y/o por efectos sutiles de los FAE en la coordinación, y por una mayor prevalencia de osteoporosis / osteomalacia inducida por los FAE con propiedades inductoras enzimáticas, que incrementan el metabolismo de la vitamina D [8]. La rarefacción de la densidad ósea también ha sido observada con otros FAE no inductores enzimáticos, como el VPA, estando la alteración inducida por mecanismos diferentes [3]. Está directamente relacionada con la politerapia y con la duración del tratamiento con FAE. Su terapéutica se realiza con las medidas convencionales y si es posible, sustitución de los FAE implicados, pero las medidas más efectivas son las preventivas, evitando en lo posible la politerapia y el uso de FAE con propiedades inductoras enzimáticas, así como el recomendar calcio y vitamina D en la mujer menopáusica con epilepsia tratada de forma crónica con FAE [3, 8, 9].

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Pregunta 128. ¿Qué métodos anticonceptivos pueden utilizarse en la MCE y qué interacciones tienen los anticonceptivos hormonales con los FAE?

Los preparados hormonales utilizados en anticoncepción no incrementan la intensidad ni la frecuencia de las CE, si bien pueden tener interacciones recíprocas con algunos FAE, y verse reducida la eficacia de la anticoncepción o del efecto antiepiléptico. No existe contraindicación para el uso de métodos no hormonales de contracepción y por lo tanto, todos los métodos anticonceptivos pueden ser utilizados en la MCE. Los anticonceptivos orales constituyen el método contraceptivo hormonal más utilizado y efectivo, aunque en la MCE tratada con FAE con propiedades de inducción enzimática, puede existir un alto grado de fallo de contracepción, por reducción de los niveles séricos de las hormonas sexuales (Tabla 21.1). Con TPM, la eficacia de los anticonceptivos orales es variable, ya que en monoterapia a una dosis igual o inferior a 200 mg/día no existe interacción, que sí se produce a una dosis superior. En las pacientes tratadas con FAE inductores enzimáticos, la dosis de estrógenos de los anticonceptivos orales debe incrementarse a un mínimo de 50 µg (e incluso así puede haber riesgo de embarazo), o plantearse métodos contraceptivos alternativos. Los FAE sin inducción enzimática no alteran la eficacia de los anticonceptivos orales [3, 11].

Las mismas consideraciones de interacción son aplicables a los implantes hormonales subdérmicos o transdérmicos. Como con estos implantes, los niveles hormonales séricos son variables de forma no predecible, no se aconseja su uso en MCE tratadas con FAE inductores enzimáticos por fallos en la eficacia contraceptiva. No existe contraindicación para el anillo hormonal vaginal anticonceptivo, ya que el efecto hormonal se ve menos interferido por esta vía. En las MCE que tomen FAE inductores enzimáticos la primera dosis de levonorgestrel como anticonceptivo de urgencia (“píldora del día siguiente”) debe duplicarse, para tener seguridad en su eficacia. La depo-medroxiprogesterona intramuscular puede ser una alternativa de contracepción efectiva en MCE, aunque su frecuencia de administración debe ser ajustada en pacientes tratadas con FAE inductores enzimáticos [11].

Tabla 21.1. Interacciones de los FAE con los anticonceptivos hormonales.

* A dosis igual o inferior a 200 mg/día de TPM en monoterapia, no modifica la eficacia

** Los anticonceptivos hormonales reducen la concentración de LTG de forma variable

En las mujeres tratadas con LTG, la concentración sérica de éste puede disminuir o aumentar de forma acusada al asociar o retirar anticonceptivos orales respectivamente. La cuantía en que lo hace no es previsible por su variabilidad interpaciente, aunque se produce una disminución significativa de la concentración de LTG al asociar anticonceptivos, produciéndose esta interacción de forma rápida [12].

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Pregunta 129. ¿Qué riesgo de teratogénesis existe con el consumo de FAE?

La incidencia de malformaciones fetales está incrementada en la MCE en tratamiento con FAE con respecto a la población general. Hay que diferenciar las anomalías menores de las malformaciones congénitas mayores. Las primeras se engloban en el denominado síndrome fetal por antiepilépticos, e incluyen hipoplasia facial y de manos, anomalías esqueléticas menores y otros rasgos dismórficos, que no generan discapacidad, y aparecen con una incidencia entre 3 y 4 veces superior a la población general. Las malformaciones congénitas mayores que aparecen en torno al 2% de la población general, se triplican en las MCE en tratamiento con FAE y en éstas aparecen fundamentalmente malformaciones cardíacas, oro-faciales, uro-genitales y defectos de cierre del tubo neural, algunas de las cuales requieren intervención dentro del primer año de vida [3, 9, 13]. La razón para el riesgo incrementado ha sido considerada como multifactorial y no solamente debido a los FAE, puesto que la carga genética asociada a la epilepsia y otros factores, pueden influir en la tasa de malformaciones. El riesgo de malformaciones se incrementa con una historia familiar de malformaciones previas [13]. No obstante, un metaanálisis de varios estudios ha demostrado que las mujeres con historia previa de epilepsia, pero que no están tomando FAE, no tienen un riesgo aumentado de malformaciones congénitas con respecto a la población general [14].

En los últimos años se han desarrollado varios registros internacionales de embarazos en MCE tratadas con FAE, para evaluar la incidencia de malformaciones congénitas y otros aspectos de los embarazos en dichas mujeres. En un reciente metaanálisis de los registros publicados en inglés entre 1966 y mayo de 2007, se encontraron 59 registros con criterios de calidad suficientes para ser incluidos, analizándose un total de 65.533 embarazos de MCE y 1.817.024 embarazos en mujeres sanas. Se evaluaron los embarazos con exposición, en mono o politerapia, a VPA, CBZ, PHT, PB y LTG, y no se analizaron otros FAE, por ser pocos los embarazos registrados con exposición a tales FAE. La incidencia calculada de fetos con malformaciones congénitas en MCE (7.08%; 95% IC 5.62, 8.54) fue mayor que en las mujeres sanas (2.28%; IC 1.46, 3.10). El FAE en monoterapia con mayor incidencia de malformaciones congénitas fue VPA (10.73%; IC 8.16, 13.29) y el de menor incidencia fue LTG (2.91; IC 2.0, 3.82). La mayor tasa de malformaciones congénitas se produjo entre las MCE en politerapia con FAE (16.78%, IC 0.51, 33.05), especialmente cuando en la asociación de FAE estaba incluido PB, PHT y sobre todo VPA, alcanzando este último el 25% (IC 5.97, 44.03) de malformaciones congénitas cuando se tomó asociado a dos o más FAE. Existió significación de riesgo elevado para VPA y para la politerapia de dos o más FAE [15]. Existe relación entre la asociación de defectos de cierre del tubo neural y el consumo de VPA [13]. En la actualidad está en marcha un gran registro prospectivo europeo (EURAP), que proporcionará información de la teratogénesis de todos los FAE de uso habitual y de otros aspectos asociados con el embarazo en la MCE [16].

La LTG se ha ido posicionando de forma paulatina como FAE de bajo riesgo de inducción de malformaciones congénitas, y se ha consolidado en la actualidad como FAE de primera línea en el tratamiento de la epilepsia en la mujer en edad fértil [17]. No obstante, se ha detectado una incidencia elevada selectiva de fisura palatina y labio leporino con su consumo durante el primer trimestre del embarazo (0.25-0.73%) con respecto a la población general (0.07%), lo que demuestra la potencialidad de los FAE en la inducción selectiva de malformaciones congénitas en mayor o menor cuantía [18]. Además, se ha considerado que las malformaciones congénitas son dosis dependiente, es decir a mayor dosis, mayor riesgo de malformación congénita, en particular para VPA y LTG. Dosis superiores a 1000 mg de VPA o 200 mg de LTG están asociadas con mayor riesgo de malformaciones congénitas [19]. Estos datos no han sido corroborados en otros trabajos, o bien la dosis discriminatoria encontrada ha sido diferente [9].

Se han realizado numerosos estudios sobre el desarrollo intelectivo a largo plazo, de niños expuestos a FAE durante el embarazo. En algunos de estos estudios se ha encontrado retraso mental o déficit cognitivos específicos, especialmente para los expuestos a VPA, que también ha sido implicado en la génesis de afecciones del espectro autista [20]. Otros no han mostrado diferencias significativas con respecto a la población general. La falta de consistencia entre los trabajos publicados y la existencia de numerosos problemas metodológicos, hace recomendable la necesidad de estudios prospectivos, con un tamaño de muestra amplio y adecuadamente controlados [13, 20].

El ácido fólico asociado o no a otras vitaminas antes y durante el embarazo en la población general, reduce de forma significativa el riesgo de malformaciones congénitas de todo tipo, especialmente los defectos del desarrollo del tubo neural. Se recomienda por numerosos organismos internacionales un suplemento de 5 mg diarios de ácido fólico desde tres meses antes de la concepción hasta 12 semanas posconcepción y después continuar con 0.4-1 mg diarios hasta después del parto [21]. Por extrapolación, es recomendable la misma pauta a MCE, para la prevención de la teratogénesis de los FAE. Aunque se ha confirmado el riesgo incrementado de malformaciones fetales con niveles bajos de folato en MCE tratadas con FAE, no existe evidencia de la efectividad absoluta del ácido fólico en la prevención de la teratogénesis por FAE, por lo que la MCE debe ser informada de este punto, y la toma de ácido fólico no elimina la necesidad de otros consejos preconcepción [3, 9, 13].

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Pregunta 130. ¿Qué medidas preconcepción deben tomarse en la MCE que desea un embarazo? (Tabla 21.2)

La MCE que desee quedar embarazada debe ser informada de forma apropiada en todo lo concerniente al futuro embarazo, incluyendo ventajas e inconvenientes de la toma de FAE, su teratogénesis, genética de su epilepsia, pruebas de diagnóstico prenatal y sus consecuencias, suplementos de ácido fólico y otras vitaminas, parto y lactancia. El objetivo es asegurar que la mujer inicie la gestación preparada, siendo plenamente consciente de los riesgos y beneficios del tratamiento y esté capacitada en la toma de decisiones acerca de su embarazo. No obstante, un alto porcentaje de embarazos no son planeados y muchas mujeres consultan en las primeras semanas del embarazo, por lo que es conveniente informar de forma paulatina en lo concerniente a la gestación a toda mujer en edad reproductiva [3].

La toma de FAE durante el embarazo es aconsejable, cuando el beneficio potencial sobrepasa los posibles riesgos. Aunque todos los FAE tienen riesgo de teratogénesis, los efectos de las CE sobre la madre y el feto pueden ser más perjudiciales, por lo que es necesario poner énfasis en recomendar la adherencia adecuada al tratamiento. Los posibles cambios de FAE o sus dosis, optimizando el tratamiento se deben realizar antes del embarazo. Cuando las CE estén en remisión entre dos y cinco años, y el riesgo de recaída sea bajo, puede intentarse una retirada de tratamiento como mínimo seis meses antes de la concepción [3]. Si esto no es posible, se tratará de evitar la politerapia y conseguir la dosis mínima eficaz [13]. Debe utilizarse el FAE más apropiado para el control de las CE de la paciente y en caso de estar controlada una MCE con un determinado FAE, es controvertida la sustitución de éste por otro de supuesto menor riesgo teratógeno. No obstante, dada la diversidad actual de FAE, parece prudente limitar el VPA a aquellas mujeres que no se controlen de las CE con otros FAE, especialmente aquellas con EGI, en la que es altamente eficaz. Las MCE deben ser informadas del riesgo elevado de malformaciones congénitas con este FAE y las que deban o bien deseen continuar con el mismo, han de mantener la dosis menor con la que no tengan CE convulsivas generalizadas y es necesario programar un control ginecológico apropiado [20]. Las medidas informativas y la revisión del tratamiento preconcepción son muy aconsejables, aunque no existe evidencia, por no haber sido evaluado adecuadamente, acerca de que estas medidas modifiquen la evolución favorable o desfavorable del feto o de la madre epiléptica tratada con FAE [22].

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Pregunta 131. ¿Qué medidas deben tomarse y que controles deben realizarse en la MCE durante el embarazo? (Tabla 21.2)

El control de las CE durante el embarazo en el momento actual, en mujeres con buen seguimiento médico y con buena adherencia al tratamiento con FAE, es bueno. Y así, en el registro europeo antes aludido (EURAP), con información de 1718 embarazos, un 58.3% no tuvo CE durante todo el embarazo y al usar el primer trimestre como referencia, el control de las CE permaneció sin cambios a lo largo de todo el embarazo en el 63.6% de las mujeres y tan solo el 17.3% tuvo incremento de CE. Se produjo status epiléptico en el 1,8% de las pacientes (la tercera parte de tipo convulsivo), casi todos ellos por abandono del tratamiento. La dosis de FAE fue incrementada en torno a la cuarta parte de los pacientes, fundamentalmente por aparición de CE. El tratamiento en régimen de politerapia con FAE y la epilepsia focal tuvieron un riesgo mayor para la aparición de cualquier tipo de CE y la monoterapia con OXC se asoció a un mayor riesgo de CE convulsivas [23]. El embarazo en la MCE debe ser considerado como de alto riesgo por las posibles complicaciones tanto para la madre como para el feto. El control de las CE es de gran trascendencia, sobre todo de las convulsivas generalizadas, dado que pueden aumentar los riesgos de aborto, prematuridad, desprendimiento placentario e intervenciones obstétricas [13]. El desarrollo del feto y la evolución materna deben ser supervisados de forma estrecha en la detección de alteraciones subsanables. Por estos motivos, se debe planificar un control frecuente obstétrico y neurológico simultáneo.

Salvo que se produzca un cambio clínico significativo de las CE o de la toxicidad por FAE, no se debe realizar retirada o sustitución del tratamiento con FAE durante el embarazo. Es fundamental recordar a la MCE embarazada la necesidad de continuidad del tratamiento. La concentración plasmática de FAE disminuye evolutivamente durante el embarazo, debido a modificaciones en la absorción gastrointestinal, al aumento progresivo del volumen de distribución, hipoalbuminemia, reducción de unión a proteínas y cambios en la capacidad de eliminación. Existe cierta controversia sobre la utilidad de la monitorización continuada intensiva del nivel plasmático de FAE a lo largo del embarazo [24, 25]. Argumentos a favor son la existencia de una gran variabilidad interpersonal en el grado y en el momento en que se produce el descenso plasmático del FAE, aunque se suele producir en la segunda mitad del embarazo. En segundo lugar, el descenso de nivel plasmático puede sobrepasar hasta el 50% de la concentración inicial para determinados FAE y que entre los motivos de la aparición de CE durante el embarazo se encuentra, entre otros, esta reducción del nivel plasmático [24]. Por otro lado, existe también una amplia variación interpersonal en el rango terapéutico de los FAE y la monitorización regular de muchos de los FAE no ha sido efectiva en el control de las CE. También la concentración plasmática libre de los FAE, durante el embarazo disminuye, pero en un grado inferior a la concentración total; dado que la fracción libre es la activa y que su variabilidad interpersonal durante el embarazo es alta e independiente de la fracción total, fundamentalmente para PHT y VPA, la limitación de muchos centros en la determinación de la fracción libre condiciona la utilidad de la monitorización regular de nivel plasmático total de FAE durante la gestación [25]. En este sentido, es importante resaltar que el incremento de dosis de FAE durante el embarazo por aparición de CE, fue más común en las mujeres tratadas con LTG y OXC, por disminución significativa de sus niveles plasmáticos [23]. Se ha demostrado un gran incremento del aclaramiento hepático de LTG durante el embarazo, con una gran disminución del nivel plasmático total y libre, existiendo correlación entre ambos para la predicción de CE [26]. Igualmente, se ha demostrado para OXC un importante descenso de su nivel plasmático [24] y su relación con la aparición de CE convulsivas durante la gestación [23]. Por lo tanto, en mujeres embarazadas en tratamiento con estos dos FAE o en aquellas que no estén controladas de sus CE antes del embarazo con cualquier régimen de FAE, es conveniente, la determinación de su nivel plasmático antes de la concepción y practicar controles, al menos trimestrales durante el embarazo para realizar los ajustes necesarios de dosis. La determinación aislada del nivel plasmático de FAE durante el embarazo, al igual que en la población general, puede ser de utilidad en los casos de sospecha de toxicidad por FAE, agravamiento significativo de las CE y para constatar la adherencia al tratamiento [27]. Datos preliminares sugieren también una caída significativa del nivel plasmático de LEV durante la gestación [24].

A la MCE en tratamiento con FAE se le debe realizar un estudio prenatal como cribado de malformaciones fetales al final del primer trimestre del embarazo [28]. Aunque solo en una pequeña proporción pueda estar indicado un aborto terapéutico, el diagnóstico prenatal de determinadas malformaciones permite establecer un plan de actuación con respecto al parto, cuidado neonatal y posible cirugía pre o perinatal. Se debe realizar un examen ecográfico de alta resolución a partir de las 10-12 semanas de gestación, para identificar defectos graves del desarrollo fetal y repetirse entre las semanas 16 a 20 para la identificación de malformaciones cardíacas, fisuras oro-faciales, alteraciones uro-genitales, defectos del tubo neural y otras alteraciones. Se deben realizar otros controles ecográficos, según la evolución clínica. Para la detección de defectos del tubo neural, además de la ecografía, interesa realizar una determinación sérica de alfa-fetoproteína entre las semanas 14 a 16 de gestación y si es anormal y no existe otra causa que lo justifique, puede estar indicada una amniocentesis para la cuantificación de alfa-fetoproteína y acetilcolinesterasa, cuya elevación incrementa la sensibilidad al 99% en los defectos de cierre del tubo neural [28].

Los FAE inductores enzimáticos pueden acelerar en el hígado fetal la degradación de la vitamina K causando su deficiencia y consiguiente disminución de los factores de coagulación que dependen de esta vitamina, aumentando el riesgo de aparición de hemorragias neonatales. Por este motivo, se aconseja la profilaxis con 10 mg diarios orales de vitamina K en las 4 últimas semanas del embarazo [3, 28] y aunque esta medida parece prevenir la deficiencia neonatal de vitamina K [28], no existe evidencia contrastada de que su uso reduzca la incidencia o la severidad de hemorragia neonatal [29]. En un estudio prospectivo realizado con 667 recién nacidos de MCE tratadas con FAE inductores enzimáticos comparados con 1334 recién nacidos de mujeres de control sin epilepsia, en el que ambos grupos recibieron exclusivamente las dosis profilácticas convencionales de vitamina K en el feto en el momento de nacer, sin que las mujeres tomaran profilaxis durante el último mes de embarazo, no se encontró diferencia en la aparición de enfermedad hemorrágica del recién nacido entre ambos grupos [30]. Sí se ha comprobado que la administración de una dosis única de 1 mg intramuscular de vitamina K al recién nacido en el momento del alumbramiento, es efectiva en la prevención de la enfermedad hemorrágica del recién nacido que se presenta entre el primer y séptimo día tras el parto [31].

Tabla 21.2. Recomendaciones y medidas a adoptar relacionadas con el embarazo, a tomar en la MCE

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Pregunta 132. ¿Qué medidas deben tomarse durante el parto y en el puerperio? (Tabla 21.2)

La gran mayoría de las MCE tienen un parto vaginal sin problemas. La incidencia de CE durante el parto y en las horas siguientes está comprendida entre el 3 y 5% de las MCE [3, 23, 28]. Las pacientes con epilepsia generalizada primaria y las que han tenido CE no controladas durante el embarazo tienen un mayor riesgo de aparición de CE [23, 28]. La aparición de EE durante el parto es muy infrecuente, apareciendo en menos del 0.1% en el registro europeo [23]. Las CE convulsivas generalizadas deben ser controladas de forma precoz, por el alto riesgo de morbilidad para la madre y el feto. Las BZD por vía intravenosa son los fármacos de elección en el tratamiento inicial de las CE, aunque se debe tener presente que pueden causar depresión respiratoria con dosis elevadas o normales acumuladas, en el feto y en la madre. Una excepción a esta norma la constituye el que se trate de una eclampsia. En caso de necesidad de utilización de mantener FAE por vía intravenosa, es conveniente evitar PHT, dado que inhibe la contractilidad uterina. La cesárea, de indicación por el obstetra, es aconsejable en las mujeres con CE generalizadas repetidas o cuando presenten alteración de conciencia u otro déficit neurológico que dificulte su cooperación durante el parto [28].

El nivel plasmático de FAE se incrementa de forma paulatina durante el puerperio, y alcanza la normalidad en los dos primeros meses tras el parto [3, 28]. Por lo tanto, si la MCE ha modificado la dosis de FAE a lo largo del embarazo, se debe reajustar la dosis de FAE durante el puerperio, preferentemente con dosificación previa del nivel plasmático [24, 25]. Con LTG el ascenso de nivel plasmático es rápido, alcanzando la situación basal en unas 2 a 3 semanas tras el parto y alrededor de la cuarta parte de las mujeres tratadas con LTG presentan alguna toxicidad por la misma durante el puerperio, por lo que el ajuste de dosis debe comenzar en los primeros días posparto [26, 28].

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Pregunta 133. ¿Es aconsejable la lactancia en la MCE en tratamiento con FAE?

Todos los Organismos de Salud y Sociedades Médicas recomiendan la lactancia materna en ausencia de alguna contraindicación. Probablemente no podrá obtenerse nunca una gran evidencia, obtenida de ensayos controlados y aleatorizados, sobre la relación riesgo/beneficio de la lactancia materna en la mujer en tratamiento con FAE. No obstante, la exposición a FAE del lactante es siempre inferior a la que ha tenido durante su vida fetal. Además, los beneficios psicológicos de la lactancia materna para la madre y el niño, la reducción de la tasa de mortalidad infantil global, el menor índice de infecciones, la disminución de enfermedades inmunológicas a largo plazo y el incremento del desarrollo cognitivo, son factores muy a tener en cuenta, al aconsejar de forma positiva la lactancia materna en la MCE tratada con FAE [3, 13, 28, 32].

Los FAE se excretan por la leche en relación inversa a su grado de unión a proteínas y en relación directa con la tasa plasmática materna. Las concentraciones de los diferentes FAE en la leche son considerablemente menores a las del plasma materno. Por lo tanto, la concentración plasmática en el lactante es baja, aunque la vida media de los FAE es habitualmente más prolongada en el lactante que en la vida adulta y puede acumularse. Se recomienda cierta precaución cuando la madre esté tomando ESM, PB o PRM, por el posible alto nivel de exposición, e inducir sedación en el lactante, succión débil u otros efectos adversos. Por el contrario, los niveles de exposición del lactante a CBZ, GBP, LEV, LTG, PHT, TPM y VPA son habitualmente bajos y no inducen efectos adversos dosis-dependiente. Han sido descritos excepcionalmente reacciones indeseables con alguno de estos FAE en el lactante, como anemia y trombopenia con VPA, disfunción hepática con CBZ y metahemoglobinemia con PHT. En la MCE tratada con FAE que esté amamantando, es aconsejable dividir la dosis total del FAE en varias tomas para evitar picos plasmáticos y dar de lactar inmediatamente antes o después de haber tomado la medicación. Así mismo, debe vigilarse la aparición de efectos depresores del sistema nervioso que pueden aparecer con FAE con propiedades sedantes y con tendencia a acumularse en el lactante [3, 13, 28, 32].

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Recomendaciones // Epilepsia en la mujer y durante el embarazo

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Capítulo 22.- Diagnóstico y tratamiento de la epilepsia en el anciano

Tradicionalmente se ha considerado anciano a toda aquella persona que tenga 65 ó más años de edad, pero en realidad no existe una base médica para esta delimitación, que además está modificándose de forma permanente. Dado el aumento en la expectativa de vida tanto en calidad como en cantidad, el espectro “anciano” abarca un amplio abanico que incluye desde sujetos sanos y socio-laboralmente activos a otros incapacitados física o psíquicamente acogidos en instituciones, y en los que las actitudes y consecuencias del diagnóstico y tratamiento de epilepsia serán muy diferentes. Se han propuesto subgrupos de edad combinados con el estado de salud, con la finalidad de utilizar la pauta diagnóstica y terapéutica más adecuada [33, 34]. Las CE y las epilepsias en cualquiera de sus manifestaciones (CE agudas sintomáticas, epilepsia y EE) son más frecuentes a partir de la sexta década que en cualquiera de las anteriores [35-37], como consecuencia de la alta incidencia de ciertas condiciones mórbidas con capacidad epileptogénica íntimamente ligadas al envejecimiento, como la patología cerebrovascular, tumoral y degenerativa cerebral.

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Pregunta 134. ¿Cuáles son las peculiaridades etiológicas, diagnósticas y pronósticas de las CE y de la epilepsia en el anciano, respecto a otras edades?

Comparando con otras edades, las CE y la epilepsia en el anciano difieren en la forma de presentación, diagnóstico y pronóstico en los siguientes aspectos [33, 34, 38]:

Etiología.- Lo más frecuente son las CE sintomáticas agudas y remotas, destacando la enfermedad cerebrovascular (40-50%), seguida de patología degenerativa cerebral, tumores primarios y metastásicos, traumatismos craneoencefálicos e infecciones del SNC. En torno al 25% al 40% de las CE de inicio en el anciano son criptogénicas al no detectarse una causa objetiva y ser excepcional en este colectivo la epilepsia idiopática.

Tipo de CE.- Predominan las CE parciales, especialmente las complejas (38%). La localización más frecuente del foco epiléptico es frontal, acorde con la localización predominante de los ictus. La semiología de la CE varía sobre todo en:

1. Las auras y los automatismos son raros y cuando ocurren son poco específicos.
2. Hay una mayor incidencia de síntomas motores y sensitivos que de síntomas psíquicos. A veces las CE se manifiestan como episodios de confusión prolongados, enlentecimiento mental, lapsus de memoria, conducta extraña, periodos recurrentes de hiporreactividad y otros síntomas poco definidos que pueden ser la única expresión crítica.
3. En ocasiones pueden tener una semiología de características sincopales.
4. La generalización convulsiva secundaria es menos habitual que en adultos.
5. La duración de la postcrisis puede ser muy dilatada. La parálisis de Todd prolongada es muy prevalente en CE de origen vascular.

Diagnóstico.- Las CE y la epilepsia en el anciano están infradiagnosticadas ya que su precisión diagnóstica en ocasiones es difícil por la inconcreción de la sintomatología, la dificultad en la recogida de datos y el enmascaramiento de la fenomenología crítica por la enfermedad causal o coincidente. Las pruebas complementarias no facilitan el diagnóstico. Esto es debido a que los EEG estándar de vigilia suelen ser normales o inespecíficos y aunque los estudios de imagen cerebral muestran un porcentaje alto de anomalías (82% en el VACS # 428), no siempre están relacionadas con las CE [39]. El diagnóstico de CE en el anciano exige un alto índice de sospecha y se debe considerar siempre ante episodios estereotipados y autolimitados de disfunción cerebral.

Pronóstico.- Varía con respecto a otras edades, con independencia de la etiología, sobre todo en:

1. Las CE tienen un alto índice de recurrencias, cifrado por algunos hasta en el 90%, cuando no son tratadas [38].
2. Existe una mayor morbilidad por las CE, en especial si cursan con actividad convulsiva generalizada o caídas bruscas.
3. La mortalidad por EE es mayor que en adultos más jóvenes, alcanzando el 36% (vs. 26% en adulto). Entre los supervivientes el desenlace funcional también es diferente, y así, en los adultos el 81% se recuperan por completo y en el anciano solo el 64%. Si hay historia previa de epilepsia el resultado es mejor [40].

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Pregunta 135. ¿Cuáles son las peculiaridades terapéuticas de las CE y de la epilepsia en el anciano, respecto a otras edades?

La respuesta a los distintos FAE se ve modificada en el anciano por una serie de cambios, entre los que se incluyen como más importantes:

1. Cambios fisiológicos inherentes a esta edad (Tabla 22.1):

• Farmacocinéticos. En el anciano se producen una serie de modificaciones en la cinética de los FAE, debido fundamentalmente a:

1. Descenso e irregularidad en la absorción (por ejemplo, los niveles de PHT varían hasta 3 veces la normalidad en controles repetidos vs. un 20% en anteriores etapas vitales).
2. Alteración del volumen de distribución debido a aumento del índice tejido adiposo/músculo y menor masa total de agua, de máxima importancia con FAE lipofílicos, por prolongar su vida media.
3. Reducción de la capacidad de unión a proteínas séricas, lo que origina un incremento en la fracción libre que puede llegar a alcanzar un 60% con FAE que se unen ampliamente a ellas, con el consiguiente peligro de toxicidad. Esta reducción ligada a la edad, se ve agravada en diversas afecciones que generan hipoalbuminemia. El nivel plasmático de los FAE en estas situaciones es engañoso, si no se determina la fracción libre.
4. Disminución en la eliminación por reducción de metabolismo hepático y del filtrado glomerular, con la consiguiente tendencia a acumularse.
• Farmacodinámicos: Por disminución de receptores y mayor sensibilidad de éstos en el SNC. Los efectos de los FAE son potenciados o contrarrestados por la acción de otro, sin modificar su concentración sérica, al actuar ambos a nivel de las mismas dianas.

TABLA 22.1. Cambios fisiológicos relacionados con la edad que pueden alterar los efectos del tratamiento con FAE

2. Mayor sensibilidad a efectos adversos e intoxicaciones, en especial los relacionados con el SNC, con dosis estándar de FAE. En el anciano la ventana terapéutica se estrecha.
3. Concurrencia de otras enfermedades que pueden alterar aun más la farmacocinética de los FAE o rebajar el umbral crítico.
4. Toma de múltiples medicaciones con posibilidad de interacciones, en especial con FAE inductores enzimáticos. Además, algunos fármacos de uso común en el anciano, son convulsivógenos (teofilina, tramadol, quinolonas, antidepresivos, antipsicóticos, etc.).
5. Escaso índice de adherencia al tratamiento por trastornos cognitivos, polifarmacia y desconfianza.

En consecuencia, los FAE de segunda generación GBP, LEV, LTG, OXC, PGB, TGB, TPM y ZNS, de forma global son más seguros que los clásicos CBZ, CLB, CZP, PB, PRM, PHT y VPA, por su bajo potencial de interacciones, su menor unión a proteínas plasmáticas, farmacocinética lineal y menor capacidad de inducir efectos adversos. Los FAE de segunda generación ofrecen ventajas sobre los clásicos en seguridad, tolerabilidad y perfil farmacológico.

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Pregunta 74. 136. ¿Cuándo se debe iniciar y cuánto tiempo se debe mantener el tratamiento con FAE en el anciano, en función de la etiología de las CE?

Debe hacerse una clara distinción entre causas de CE y de epilepsia. Los pacientes con CE agudas sintomáticas debido a alteraciones metabólicas, intoxicaciones, toma de medicaciones o su supresión brusca no requieren tratamiento crónico con FAE. Si se relacionan con la fase aguda de una patología estructural encefálica (traumatismo, ictus u otras) a menudo precisan tratamiento con FAE pocas semanas o meses, hasta la resolución de la causa desencadenante. El tratamiento de las CE sintomáticas remotas, ha de dirigirse si es factible, hacia la causa subyacente, aunque de forma profiláctica, todos los pacientes que han sufrido más de una CE, sintomática remota o criptogénica, se les debe ofertar FAE. Si la medicación se debe iniciar tras una primera CE sin esperar a una segunda a cualquier edad, es motivo de controversia y es evaluado en el capítulo de inicio de tratamiento.

Un estudio prospectivo aleatorizado, controlado y multicéntrico [41] mostró que el tratamiento inmediato tras una primera CE en el anciano no mejoró la tasa de remisión a largo plazo. Ahora bien, teniendo en cuenta las consecuencias físicas y psíquicas de la recurrencia y que estas personas tienen un riesgo alto de recidiva sin tratamiento [38], es aconsejable comenzar tratamiento con FAE ante un único acontecimiento crítico, criptogénico o sintomático remoto, fundamentalmente si ha sido prolongado, convulsivo, el paciente está anticoagulado, se detecta una lesión causal o presenta EEG con típicos grafo-elementos epileptiformes [34, 42].

La respuesta a FAE suele ser excelente quedando libres de CE más del 80% de casos [43, 44]. No se ha concretado el tiempo en el que se puede retirar la medicación con éxito, por lo que la mayoría la mantienen de por vida. Se han propuesto como candidatos al cese de FAE aquellos casos criptogénicos o con lesión fija vascular, EEG normal, que permanecen un mínimo de 2 años asintomáticos, cuenten con un cuidador perspicaz y no son consumidores de drogas o alcohol [45]. No obstante, la discontinuación del tratamiento con FAE en el anciano debe ser individualizada, teniendo en cuenta siempre la opinión del paciente y/o familiares tras una adecuada y precisa información.

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Pregunta 137. ¿Cuáles son las pautas de inicio y dosificación de los FAE en los ancianos?

El tratamiento con FAE se debe instaurar tras alcanzar la seguridad diagnóstica y el modo de iniciarse debe ser individualizado en función de las características del paciente y de la severidad inicial de las CE o de la etiología de base. Así, en el caso de CE criptogénica aislada, la pauta de inicio será más conservadora que un debut por CE repetidas y una lesión estructural de base, con alta potencialidad de recidiva precoz. En general, se necesitarán dosis menores que en adultos más jóvenes; la introducción a dosis más bajas, ascenso lento y cantidad total menor, mejora la efectividad. Como norma general, se inicia con el FAE elegido, en monoterapia, a la mitad de la dosis usual, realizando un escalado más lento de lo estipulado, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento total, que en principio se recomienda que esté comprendida entre la mitad y las dos terceras partes de la utilizada en jóvenes y adultos como dosis mínima eficaz (Tabla 22.2) [34, 46]. Es imprescindible una explicación sencilla de las características de la medicación e instrucciones claras de su uso, plasmado por escrito, para mejorar el cumplimiento.

Para el control adecuado, en caso de recidiva de CE a estas dosis, se debe proceder a incrementos paulatinos posteriores, hasta el límite de la tolerabilidad. Si el primer FAE origina una reacción idiosincrásica, se tolera mal, ya a dosis bajas o moderadas o no controla las CE, se retira introduciendo simultáneamente un nuevo FAE. Ante una respuesta subóptima en el control de las CE y ausencia de efectos indeseables con un FAE a la dosis máxima tolerada, se puede considerar asociar un nuevo FAE, siguiendo los criterios expuestos en el capítulo correspondiente, y si se consigue el control total de las CE, se debe intentar la retirada paulatina del FAE inicial tras un periodo prudencial, para intentar regresar a monoterapia. La politerapia en el anciano debe evitarse dentro de lo posible, por incrementar los efectos adversos, en especial los cognitivos y existir una mayor posibilidad de interacciones.

TABLA 22.2. Dosificación y pautas de acenso de los FAE en el anciano

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Pregunta 138. ¿Cuáles son las reacciones adversas agudas y crónicas más frecuentes de los FAE en los ancianos?

Los efectos adversos dosis dependientes (tipo A) son comunes, pero no iguales en características e intensidad con todos los FAE, e incluyen confusión, marcha torpe e inestable, sedación, temblor, mareo y disfunción visual. Los ancianos son muy sensibles a efectos adversos dosis-dependientes. Como consecuencia de éstos, las caídas en el anciano tratado con FAE son habituales. Las reacciones tipo B y C más importantes en este grupo de edad son [47] (Tabla 22.3):

• Los trastornos cognitivos, expresión de una reserva funcional cerebral reducida o un deterioro previo, pueden verse agravados por algunos FAE con efectos deletéreos en la esfera cognitiva (BZD, PB, PRM, y en menor grado, PHT, TPM). Los FAE estimados más seguros ante esta contingencia son GBP, LTG, LEV, OXC y PGB. La politerapia con FAE y las dosis elevadas son factores agravantes. Antes de comenzar tratamiento antiepiléptico debe evaluarse el estado mental del paciente [38]. Por otra parte, no es raro que estos individuos presenten alteraciones psicopatológicas. Han demostrado efectos psicotropos positivos CBZ, GBP, LTG, OXC, PGB y VPA [48].
• La inducción de osteopenia, más prevalente en la mujer [49], aunque presente también en el hombre [50], se produce por acción de FAE inductores enzimáticos (CBZ, PHT, PB, PRM) acelerando el catabolismo de vitamina D o por interferir la función osteoblástica (VPA). Puede que el problema alcance a otros FAE según estudios en los que no se encuentran diferencias apreciables entre FAE inductores y no inductores en la génesis de la pérdida ósea [50]. Estos pacientes sufren de dolor crónico y el número de fracturas se duplica con relación a controles [49], aunque algunos autores sugieren que la causa de éstas son las caídas inducidas por las CE y los trastornos de la marcha y no el déficit mineral [51]. Se ha comprobado que la toma de vitamina D asociada a calcio aumenta la densidad ósea en pacientes tratados con FAE [47, 52].
• Cambios en el peso corporal:
• CBZ, CLB y GBP están asociados a un modesto aumento de peso y VPA y PGB a incrementos sustanciales en, al menos, un tercio de pacientes [47]. Este hecho implica el posible desarrollo de diabetes tipo 2, apnea obstructiva del sueño, problemas articulares, caídas e incremento de la mortalidad cardiovascular [53]. Los FAE recomendables en este sentido son: LEV, LTG, OXC.
• Pérdida ponderal con TPM y ZNS. A veces este efecto secundario puede ser de positivo en pacientes obesos.
• Disfunción de la conducción cardiaca con CBZ, PHT y en menor proporción OXC.
• Hiponatremia con CBZ y OXC (agravada en el anciano por diuréticos, dietas hiposódicas y AINE).
• Acidosis metabólica con TPM, ZNS y acetazolamida y peligro de desarrollar cálculos renales.
• Disminución de la libido y potencia eréctil por sedación y déficit de testosterona con CBZ, PB, PHT y PRM.
• Disminución de T₄ total y libre con CBZ, OXC Y PHT.
• Temblor y parkinsonismo con VPA (se agrava con la asociación de CBZ y LTG).
• Aumento de colesterol total, su fracción LDL y de las tasas de homocisteína con CBZ, PHT, PB y PRM, cuya repercusión clínica es desconocida [54].

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Pregunta 139. ¿Existe evidencia de alto nivel sobre la elección de los FAE en base a su eficacia y tolerabilidad en ancianos con CE de nuevo diagnóstico?

Se han realizado tres ensayos comparativos, aleatorizados y cegados, dirigidos específicamente a esta población:

1. En un estudio con 150 pacientes mayores de 65 años (media de 77 años) aleatorizados para recibir 75-500 mg/día de LTG o 200-2000 mg/día de CBZ, no se encontraron diferencias significativas en eficacia entre los dos FAE, pero LTG se toleró mejor, con la consiguiente mayor tasa de retención del tratamiento [55].
2. En un segundo estudio se compararon CBZ (600 mg/día), GBP (1500 mg/día) y LTG (150 mg/día) en personas de más de 60 años (media de 72 años) y se concluyó que en el control de las CE no hubo diferencias, pero los efectos adversos en el grupo de CBZ fueron superiores significativamente al de LTG y GBP, ésta última en menor grado. El estudio, si bien, parece cercano a la realidad diaria, no lo es tanto, si tenemos en cuenta que se excluyeron 765 de 1358 de los reclutados, debido, entre otras razones, a “condiciones que podrían alterar significativamente la respuesta al tratamiento” [56].
3. Finalmente, en otro estudio se contrastó la eficacia y tolerabilidad de 25-500 mg/día de LTG (n= 93) con 100-2000 mg/día de CBZ de liberación sostenida (n= 91), en el tratamiento de la epilepsia de nuevo diagnóstico en pacientes de más de 65 años (media 73 años) con una duración de 40 semanas. La efectividad fue comparable, permaneciendo sin CE mayor número de pacientes en el grupo de CBZ y la tolerabilidad fue mejor con LTG, pero sin alcanzar significación estadística [57].

Por lo tanto, existe un Nivel de evidencia I en la demostración de la efectividad de GBP y LTG en el tratamiento crónico de las CE en el anciano. No obstante, a la hora de valorar la potencia de estos ensayos hay que tener en cuenta que en esta población con bajo índice de recurrencia inmediata con el tratamiento, un seguimiento de 6-12 meses es demasiado corto para extraer conclusiones con certeza absoluta [58].

Con la excepción de CBZ, GBP y LTG, los beneficios y los riesgos del tratamiento con otros FAE no han sido investigados selectivamente en el anciano con ensayos aleatorizados y a doble ciego, por lo que su uso en la práctica actual no está acreditado por evidencias científicas de alto nivel [33]. La elección de estos otros FAE se basa en extrapolaciones desde otros segmentos de edad, opiniones de expertos y reflexiones teóricas sobre su eficacia en los tipos de CE o de epilepsia, su tolerabilidad, seguridad, farmacocinética, facilidad de administración (número de dosis y presentación galénica), capacidad para interactuar con otros fármacos, repercusión sobre otras enfermedades concomitantes y coste.

Dado que las CE que debutan en el anciano son de inicio focal por norma, todos los FAE de primera y segunda generación, con excepción de ESM, son eficaces [34]. En el momento actual, todos los FAE gozan de indicación aprobada en monoterapia para CE parciales excepto BZD, ESM, PGB, TGB y ZNS. En una encuesta realizada en 2005 entre 43 epileptólogos americanos sobre el FAE de elección en ancianos sanos de ambos sexos [17], consideran que LTG es el más apropiado seguido de LEV, ambos con tendencia al alza, seguidos de CBZ, GBP y OXC, los tres con tendencia a la baja, en relación a indagaciones anteriores. Si se trata de un anciano de ambos sexos con enfermedad médica asociada, que está siendo tratados con otras medicaciones, la repuesta fue igualmente LTG y LEV como los más idóneos y a continuación GBP, OXC y PGB.

El perfil deseado del FAE ideal en general y en el anciano en particular, debe reunir las siguientes características: Ausencia de interacciones con otros medicamentos ni otros FAE, de rápida introducción a dosis terapéuticas, sin metabolismo hepático ni unión a proteínas plasmáticas, que pueda administrarse una o dos veces al día y que posea una alto índice terapéutico. Además, ha de ser seguro, con escasos o nulos efectos adversos, en especial sobre la funciones cognitivas y que beneficie la psicoactividad, siendo su precio razonable. A excepción del último requisito los FAE de segunda generación se acercan más al FAE ideal que los clásicos. Con LTG, existen pruebas fehacientes sobre su eficacia y buena tolerabilidad en el anciano [55-58]. El perfil farmacocinético de LEV es de los mejores para su uso en el anciano; además, en ensayos abiertos con LEV en mayores de 65 años se ha probado su alta eficacia y bajo índice de reacciones adversas [59] y en CE sintomáticas remotas de etiología vascular se ha mostrado muy efectivo en análisis prospectivos [60].

En la tabla 22.4 figuran las ventajas e inconvenientes resumidos de los FAE disponibles y en base a esto, las recomendaciones de la SAdE en cuanto a la elección de FAE para su uso en monoterapia de inicio en el anciano, son:

• Primera elección: LTG y LEV.
• Recomendables: GBP (pero con efectos adversos sobre el peso y necesidad de 3 dosis diarias), OXC, PGB (sin autorización actual en monoterapia), TPM (las dosis de inicio y totales deben ser bajas, y realizar un ascenso lento [61]) y ZNS (sin autorización actual en monoterapia).
• VPA mantiene su indicación en EGI, de excepcional debut en anciano, o sintomática, como en las CE mioclónicas asociadas a enfermedad de Alzheimer.
• El resto de FAE deben evitarse en el anciano, dentro de lo posible.

TABLA 22.4. Ventajas e inconvenientes relevantes de los FAE en el anciano

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Recomendaciones // Diagnóstico y tratamiento de la epilepsia en el anciano

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Capítulo 23.- Tratamiento antiepiléptico en pacientes con otras enfermedades

Un gran porcentaje de los pacientes con epilepsia sufren otros problemas de salud asociados. En estos casos el tratamiento de la epilepsia debe realizarse teniendo en cuenta el impacto que los FAE pueden tener en la enfermedad concomitante. También hay que valorar la influencia que dicha comorbilidad puede tener en la eficacia y seguridad de los FAE y en el control de la epilepsia. No obstante, hasta el momento no ha habido una investigación sistemática que se ocupe de esta eventualidad. La mayor parte de la información disponible proviene de series de casos y análisis retrospectivos y no se han realizado ensayos clínicos controlados y aleatorizados, diseñados específicamente para este tipo de situaciones clínicas. Por lo tanto el nivel de evidencia es bajo para el tratamiento de pacientes epilépticos con otras enfermedades asociadas, aunque es necesario conocer los datos que apoyan el uso de determinados fármacos, antiepilépticos o de otra índole, en patologías concretas (Tabla 23.1).

Tabla 23.1. Recomendaciones para el uso de FAE en pacientes con otras enfermedades.

(TARGA: Terapia antirretroviral de gran actividad)

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Pregunta 140. ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con cardiopatía?

En el tratamiento de las CE en fase aguda, el uso de PHT por vía parenteral puede producir arritmias e hipotensión arterial. El riesgo de que se provoquen estas complicaciones es mayor si existen antecedentes de enfermedad cardíaca, en pacientes mayores de 50 años y cuando se aplican ritmos de infusión iguales o superiores a 25 mg/min. Si es obligado su uso intravenoso en un paciente con cardiopatía, la rapidez de perfusión no debe superar 10 mg/min, con monitorización electrocardiográfica y de tensión arterial. El uso de PHT o fosfenitoína por vía intravenosa, está contraindicado en pacientes con enfermedad miocárdica grave, bradicardia sinusal y bloqueo aurículo-ventricular de segundo o tercer grado. VPA es una buena alternativa a PHT en estos pacientes ya que no se han observado alteraciones del ritmo cardíaco ni hipotensión arterial, incluso con ritmos de infusión rápidos [62]. LEV también parece un fármaco seguro en esta situación clínica, aunque aún existen pocos estudios sobre su uso en situaciones urgentes, constituyendo una alternativa para pacientes con cardiopatía en los que sea necesario utilizar un FAE por vía intravenosa y en los que el VPA también esté contraindicado por otra causa [63]. Las BZD pueden aplicarse también de forma transitoria, vigilando la función respiratoria (Nivel de evidencia III).

En el tratamiento antiepiléptico crónico, CBZ, OXC y PHT deberían usarse con extrema prudencia en pacientes con cardiopatía y obviarse ante alteraciones de la conducción aurículo-ventricular. La PGB ha de usarse con precaución en casos de insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica del ventrículo izquierdo [64]. En general, deberían evitarse los FAE inductores enzimáticos debido a sus múltiples interacciones con fármacos empleados habitualmente en cardiopatía [65] (Tabla 23.2). Los FAE más recomendables son GBP, LEV, LTG, TPM, VPA y ZNS (Nivel de evidencia IV).

Tabla 23.2. Precauciones en el manejo de FAE junto con fármacos de uso común en cardiopatías.

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Pregunta 141. ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con neumopatía?

El uso de barbitúricos, BZD y PHT por vía intravenosa puede producir depresión respiratoria y aumento de secreciones en pacientes con neumopatía. Su empleo en pacientes con insuficiencia respiratoria debería hacerse solo bajo determinadas condiciones de monitorización de frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, oximetría y posibilidad de reanimación cardio-pulmonar. VPA por vía intravenosa constituye una alternativa segura y eficaz ya que no se ha asociado a depresión respiratoria [62, 66]. LEV también puede ser efectivo en estas situaciones [63, 67] (Nivel de evidencia III).

En el tratamiento crónico de la epilepsia en pacientes con insuficiencia respiratoria debe obviarse el uso de FAE con efecto sedante como barbitúricos y BZD, ya que pueden producir depresión respiratoria. Además, en niños principalmente, las BZD incrementan la secreción bronquial. Los FAE inductores enzimáticos disminuyen las concentraciones de teofilina y ésta a su vez puede reducir los niveles de CBZ y PHT (Nivel de evidencia III).

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Pregunta 142. ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con insuficiencia hepática?

En caso de disfunción hepática se encuentra deteriorado el metabolismo hepático de algunos fármacos y puede asociarse hipoalbuminemia. Por eso es muy importante tener en cuenta las propiedades farmacocinéticas de los FAE en esta situación (Tabla 23.3). En general, si el grado de insuficiencia hepática es leve no es necesario un ajuste de dosis.

En el tratamiento de las CE en fase aguda deben evitarse los barbitúricos porque pueden desencadenar o agravar una encefalopatía hepática. El uso de BZD también puede provocar encefalopatía hepática y además se metabolizan ampliamente en el hígado por lo que deben emplearse de forma puntual y en dosis menores a las habituales [68]. Está contraindicado VPA por su capacidad hepatotóxica, en especial si se conoce enfermedad hepática subyacente, en los menores de 2 años y en los tratados con politerapia [69]. El empleo de PHT debe hacerse con prudencia por su elevada unión a proteínas plasmáticas, por lo que en caso de hipoalbuminemia, su fracción libre estará aumentada y en consecuencia existirá posibilidad de intoxicación. La alternativa más recomendable en el tratamiento de las CE en fase aguda en pacientes con hepatopatía es LEV [63, 67] (Nivel de evidencia IV).

En el tratamiento crónico los FAE más convenientes son aquellos con baja unión a proteínas plasmáticas y con escaso metabolismo hepático: GBP, LEV, OXC, PGB y TPM. No obstante, en caso de insuficiencia hepática severa puede ser necesario ajustar también las dosis de estos FAE debido a la disfunción renal con la que se suele acompañar. Se recomienda una disminución del 50% en la dosis habitual de LEV en caso de hepatopatía severa por este motivo [70]. También se aconseja reducir en un 30% la dosis de TPM en estos casos. OXC tiene un bajo porcentaje de unión a proteínas plasmáticas y menor potencial de inducción enzimática que la CBZ. Se pueden usar con estrecha vigilancia BZD, CBZ, ESM, PB, PHT, PRM, TGB y ZNS. No se recomienda el uso de LTG y VPA [69] (Nivel de evidencia III).

Tabla 23.3. Propiedades farmacocinéticas de los FAE de especial interés en caso de insuficiencia hepática e insuficiencia renal y hemodiálisis. (Metabolismo fundamentalmente hepático: ++ // Metabolismo parcialmente hepático: + // Metabolismo extrahepático: - // Crt: aclaramiento de creatinina en ml/min // ¿?: sin datos disponibles, usar con precaución // = no requiere ajuste de dosis // DS: dosis suplementaria)

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Pregunta 143. ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con insuficiencia renal?

En pacientes con insuficiencia renal, los FAE que se eliminan esencialmente por esta vía tienen alargada su vida media y tienden a acumularse en sangre, dada la disminución de filtrado glomerular y de secreción tubular. En base a esto, no es recomendable el uso de LEV en situaciones agudas o ha de hacerse con especial precaución. El tratamiento crónico debe realizarse con precaución con GBP, LEV, LTG, OXC, PB, PGB, PRM, TPM y ZNS por ser FAE que se excretan por vía renal. Su uso no está estrictamente contraindicado, pero van a requerir importantes ajustes de dosis y una vigilancia muy estrecha por el riesgo de toxicidad. Además, tras las sesiones de hemodiálisis, estos FAE sufren cambios significativos en sus niveles plasmáticos y es necesaria la administración de dosis suplementarias. Los FAE más afectados por la hemodiálisis son los más hidrosolubles, con menor unión a proteínas plasmáticas y menor volumen de distribución (Tabla 23.3). Por otra parte, TPM y ZNS deben evitarse en caso de nefrolitiasis o posibilidad de desarrollarla. Los FAE más recomendables en caso de insuficiencia renal y en hemodiálisis son los que se eliminan preferentemente por vía hepática como BZD, CBZ, ESM, PHT, TGB y VPA [71] (Nivel de evidencia III).

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Pregunta 144. ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con porfiria?

Debe prescindirse de los FAE inductores enzimáticos ya que la inducción de la heme-síntesis hepática puede exacerbar los síntomas de porfiria. Debe evitarse el tratamiento con CBZ, PB, PHT, PRM, TPM, VPA, ZNS. También han mostrado capacidad porfirinógena en estudios in vitro LTG y TGB.

Se aconseja el uso de FAE no inductores enzimáticos como GBP, LEV y PGB. Se ha usado con éxito OXC, en un caso aislado de porfiria cutánea tarda y también en otro de porfiria aguda intermitente [72]. Si es necesaria la vía parenteral debe considerarse el uso de LEV [73]. También se han empleado en casos aislados de status epiléptico el sulfato de magnesio y las BZD por vía intravenosa aunque estas últimas pueden empeorar los síntomas de porfiria (Nivel de evidencia III).

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Pregunta 145. ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con trasplante de órganos?

Para la optimización del tratamiento antiepiléptico en pacientes trasplantados hay que tener en cuenta tres factores fundamentales (Nivel de evidencia IV):

1.- La posible existencia de disfunción hepática o renal en trasplantados de estos órganos y su grado (ver recomendaciones del apartado de insuficiencia hepática y renal)

2.- Las interacciones farmacológicas entre FAE y fármacos inmunosupresores: Los FAE inductores enzimáticos pueden reducir las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, tacrolimus, sirolimus y corticoides por lo que suele ser necesario incrementar las dosis de estos fármacos. VPA produce solo una disminución insignificante de los niveles de ciclosporina y tacrolimus. La ciclosporina se liga de forma marcada a proteínas plasmáticas por lo que puede elevar de forma significativa la fracción libre de FAE con alto porcentaje de unión a proteínas. Azatioprina, micofenolato y muromonab-CD3 (OKT3) no se ven afectados de forma significativa por los FAE [65]. En este sentido las propiedades farmacocinéticas favorables de los FAE de segunda generación hacen que puedan ser muy útiles en pacientes trasplantados [74].

3.- Los efectos secundarios de los FAE pueden influir de forma negativa en el injerto: El VPA debe evitarse en el trasplante hepático y en la fase de prendimiento del trasplante de médula ósea (primeras 2 a 6 semanas). CBZ, OXC, PB y PRM no deben indicarse en el trasplante de médula ósea [75].

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Pregunta 146. ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con endocrinopatías?

FAE en la enfermedad tiroidea.- Los FAE inductores enzimáticos tienen un impacto medible en el metabolismo de las hormonas tiroideas, produciendo una disminución de los niveles de tiroxina total y libre. Esta alteración suele ser subclínica y regresa al retirar los FAE, sobre todo en pacientes sanos. Sin embargo puede ser clínicamente significativa en pacientes con disfunción tiroidea de base, en particular en hipotiroidismo con tratamiento sustitutivo [76]. El VPA igualmente puede producir un aumento de TSH subclínico y reversible. Aunque no existen datos suficientes sobre el efecto de los FAE de segunda generación, es probable que los que tienen un moderado efecto inductor enzimático (OXC, TPM) también afecten a las hormonas tiroideas, mientras que los no inductores no las afecten [77] (Nivel de evidencia IV).

FAE y metabolismo óseo.- Los FAE inductores enzimáticos y especialmente la PHT aceleran el catabolismo de la vitamina D, aumentan el recambio óseo y producen osteopenia [78] El VPA interfiere con la función osteoblástica. Aunque LEV y LTG no parecen tener un efecto significativo en este sentido, un estudio caso-control revela que tanto FAE inductores como no inductores son un factor de riesgo independiente para osteoporosis [50] (Nivel de evidencia IV).

FAE y obesidad.- Ciertos FAE se asocian a ganancia de peso (CBZ, CLB, GBP, PGB, VPA) y otros a disminución de peso (TPM, ZNS). La mayoría tienen un efecto neutro en este sentido [79] (Nivel de evidencia IV). Los pacientes en tratamiento con VPA y con ganancia de peso, han mostrado datos de resistencia a la insulina que son reversibles al retirarlo, en un estudio con pocos pacientes [80].

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Pregunta 147. ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con enfermedades infecciosas?

Tratamiento antiepiléptico en la infección VIH.- En primer lugar hay que considerar si el paciente está recibiendo un tratamiento antirretroviral o no:

1.- Si no está recibiendo ningún tratamiento de este tipo puede recomendarse cualquier FAE, teniendo en cuenta que el riesgo de erupción cutánea por PHT es ligeramente superior (13%) entre los pacientes con infección VIH que en la población general (10%). Algunos estudios sugirieron que VPA podría estimular in vitro la replicación viral de VIH latente, pero los resultados más recientes son negativos y no existe evidencia en el momento actual para desaconsejarlo en el tratamiento de la epilepsia en pacientes con infección por VIH [81].

2.- Si está recibiendo un tratamiento antirretroviral hay que tener en cuenta las interacciones farmacológicas de los FAE con estos tratamientos (Tabla 23.4). En la terapia antirretroviral de gran actividad se utilizan combinaciones de tres tipos de fármacos. Los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) que tienen escasa unión a proteínas plasmáticas y se metabolizan por glucuronización hepática, no presentan interacciones significativas con los FAE. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) y los inhibidores de la proteasa (IP) se unen en un alto porcentaje a proteínas plasmáticas y se metabolizan a través del citocromo P450. Los FAE inductores enzimáticos inducen el metabolismo de INNTI e IP dando lugar a pérdida de la supresión viral y aparición de resistencias. A su vez, estos antirretrovirales pueden inhibir el metabolismo de los FAE que se metabolizan por vía hepática y aumentar la fracción libre dando lugar a toxicidad por estos FAE [82]. En este caso son recomendables los FAE no inductores enzimáticos y sin metabolismo hepático.

En la tabla 23.1 se incluyen las recomendaciones del uso de FAE en pacientes con infección VIH si están recibiendo terapia antirretroviral de gran actividad. Los FAE más adecuados en infectados por VIH son GBP, LEV, PGB y TPM [82] (Nivel de evidencia III).

Infecciones generales y neuromeníngeas.- En esos procesos pueden ser utilizados todos los FAE, aunque son más convenientes los que tengan poca capacidad de interacción. En la tabla 23.4 se resumen las interacciones más significativas entre FAE y fármacos antiinfecciosos [65].

Tabla 23.4. Principales interacciones farmacológicas entre FAE y antiinfecciosos de uso común. Las flechas a la izquierda de los recuadros indican el efecto de la interacción sobre las concentraciones plasmáticas de los antiinfecciosos y las de la derecha el efecto sobre las de los FAE. (?) Aumento de la concentración plasmática. (?) Disminución de la concentración plasmática. (=) Sin efecto significativo. (INTI: Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. INNTI: Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa. IP: Inhibidores de la proteasa)

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Pregunta 148. ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con discapacidad mental?

La incidencia de epilepsia en estas personas es mucho mayor que en la población general, aunque la eficacia de los FAE es similar en ambos grupos [83]. No obstante, para optimizar el tratamiento antiepiléptico en estos pacientes se deben tener en cuenta otros factores, entre los que se incluyen que mayoritariamente sufren epilepsias refractarias a FAE y por lo tanto, casi siempre es necesario mantener el tratamiento a muy largo plazo y el que estos pacientes suelen ser más sensibles a los efectos secundarios de los FAE [84]. Por lo tanto, siempre que sea posible se debe favorecer la monoterapia y si es necesaria la politerapia no asociar más de dos o excepcionalmente tres FAE [85].

Se deben evitar los FAE con efecto sedante y potencial de disminución cognitiva como BZD, CBZ, PB, PHT, PRM y TPM, especialmente en la infancia, y utilizar dentro de lo posible los que habitualmente tienen menor tasa de efectos adversos cognitivos como GBP, LEV, LTG, OXC y VPA [85] (Nivel de evidencia III). También se tendrá en cuenta que otros efectos secundarios de los FAE se potencian en estos pacientes y así, en los que tienen alteración de la coordinación o de la marcha se debe obviar el uso de CBZ, LTG, OXC, PB, PHT y PRM y en pacientes con alteraciones graves del comportamiento se debe igualmente evitar el uso de LEV, TPM y ZNS [84].

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Pregunta 149. ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con enfermedades psiquiátricas?

A la hora de prescribir un tratamiento antiepiléptico en los pacientes con enfermedades psiquiátricas asociadas es necesario tener en cuenta los siguientes factores:

1.- Posible influencia de los FAE sobre la comorbilidad psiquiátrica: Existen FAE que se han asociado a la aparición o empeoramiento de síntomas de depresión o psicóticos mientras que otros FAE pueden tener un efecto antidepresivo o ansiolítico. Dependiendo del tipo de comorbilidad psiquiátrica se puede favorecer el uso de unos FAE u otros [86] (Tabla 23.5) (Nivel de evidencia III).

2.- Interacciones farmacológicas: Los FAE inductores enzimáticos pueden reducir las concentraciones plasmáticas de otros fármacos psicotrópicos, como los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los neurolépticos, dificultando el control de los síntomas psiquiátricos. También pueden hacer decrecer las concentraciones plasmáticas de las BZD aunque sin producir un efecto clínicamente significativo, excepto con MDZ por vía oral en el que esta interacción sí puede ser de mayor intensidad. La interacción de VPA con amitriptilina y nortriptilina puede producir un aumento de hasta un 60% en los niveles sanguíneos de estos fármacos produciendo graves síntomas por sobredosificación. No existen interacciones importantes entre los FAE y Litio.

Los antidepresivos tricíclicos tienen capacidad para inhibir el metabolismo de los FAE produciendo síntomas de toxicidad. Lo mismo sucede con algunos ISRS como fluoxetina, paroxetina y fluvoxamina aunque el perfil farmacocinético de estos fármacos es mejor. Otros antidepresivos como citalopram, escitalopram, sertralina, trazodona y venlafaxina no tienen una influencia significativa en el metabolismo de los FAE.

La mayoría de los antipsicóticos puede interferir en el metabolismo hepático de los FAE aunque con distinta intensidad. La clozapina debe evitarse en el paciente epiléptico, mientras que olanzapina, quetiapina y risperidona, no suelen requerir ajustes de dosis incluso cuando se usan en combinación con FAE inductores enzimáticos [87].

También hay que tener en cuenta los efectos secundarios comunes que pueden potenciarse: Los ISRS pueden producir hiponatremia por lo que deben usarse con precaución cuando se combinan con CBZ u OXC. La combinación de clozapina con CBZ tampoco es recomendable por sus efectos adversos hematológicos [86].

3.- Potencial efecto epileptogénico de antidepresivos y antipsicóticos: Como regla general este riesgo es bajo, tanto para los antidepresivos tricíclicos, como para los ISRS y antipsicóticos. Esta eventualidad se minimiza cuando estos fármacos se usan en rango terapéutico, con escalado lento de dosis y obviando asociaciones complejas entre ellos (Nivel de evidencia III). Excepciones por su mayor potencial epileptógeno, lo constituyen algunos antidepresivos como amoxapina, maprotilina y bupropión y algunos neurolépticos como clozapina y clorpromacina [88].

Tabla 23.5. Optimización del tratamiento en pacientes epilépticos con comorbilidad psiquiátrica. ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

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Pregunta 150. ¿Cuál es el tratamiento idóneo de la epilepsia en los pacientes con deterioro cognitivo?

El deterioro cognitivo, como consecuencia de una reserva funcional cerebral reducida o por una enfermedad degenerativa primaria o de otro tipo, puede verse agravado por los FAE, con efectos deletéreos en la esfera cognitiva. Antes de comenzar un tratamiento antiepiléptico con FAE, especialmente en el anciano, se debe evaluar el estado mental del paciente, no solamente con fines diagnósticos, sino para evitar aquellos FAE que pueden agravar un deterioro inicial, a veces desconocido. Entre los FAE más negativos tenemos BZD, PB y PRM, y en menor grado, PHT y TPM. Los FAE estimados como más positivos en este sentido son GBP, LEV, LTG y PGB [89] (Nivel de evidencia III). En general, la dosis elevadas de todos los FAE y la asociación de FAE son factores perniciosos para la cognición. Por otra parte, no es raro que estos individuos presenten alteraciones psicopatológicas, por lo que también se considerarán las recomendaciones dadas en el apartado anterior.

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Recomendaciones // Tratamiento en pacientes con otras enfermedades

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Capítulo 24.- Tratamiento combinado con FAE

El comienzo de un tratamiento antiepiléptico de novo hasta hace unos 25 años era habitual comenzarlo con una combinación de FAE, existiendo incluso preparados comerciales con dos FAE asociados a dosis fijas. Esta práctica estaba basada en la creencia empírica de que dosis bajas de dos FAE podían ser más eficaces y tener menos toxicidad que una dosis alta de uno solo. Sin embargo, con la introducción de la monitorización de niveles plasmáticos, fueron realizados varios estudios abiertos en los que se demostró que el uso de un solo FAE mejoraba el control de las CE y el estado neuropsicológico en algunos pacientes. A partir de entonces, la monoterapia de inicio se consagró como la forma terapéutica más idónea. No obstante, la asociación de fármacos se sigue empleando con frecuencia en el tratamiento de la epilepsia y continúa existiendo controversia sobre cuando y como iniciar la politerapia, aunque existe consenso de que debe utilizarse cuando fracase la monoterapia [90].

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Pregunta 151. ¿El tratamiento antiepiléptico debe iniciarse con un solo FAE o con una combinación de FAE?

Entre el 65 y el 80 % de los pacientes diagnosticados de epilepsia en países desarrollados, consiguen actualmente la remisión a largo plazo de las CE gracias al tratamiento crónico con FAE, tanto en niños [91], como en adultos [43]. La gran mayoría de estos pacientes permanecen libres de CE con el primer FAE tomado en monoterapia. El inicio del tratamiento con un solo FAE, consagrado ampliamente por el uso durante las dos últimas décadas, se ha basado sobre todo en la idea de que existe un mayor riesgo de efectos adversos y no existen beneficios adicionales con la combinación de FAE, totalmente opuesto a la creencia previa. Esta discordancia fue solventada en un estudio multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego que incluyó a 130 pacientes adultos diagnosticados de CE parciales o generalizadas tónico-clónicas, no tratados previamente. En este estudio, se comparaba la monoterapia con 400 mg/día de CBZ con una asociación de 200 mg/día de CBZ y 300 mg/día de VPA y estaba centrado primariamente en la tolerabilidad. Pues bien, no se encontró diferencia significativa ni en los efectos secundarios neurológicos, ni sistémicos, ni en la evaluación neuropsicológica, demostrándose de esta forma que la toxicidad de la asociación de FAE puede ser reducida con la disminución de las dosis de los FAE asociados. También se demostró que no existía diferencia en la eficacia en el control de las CE, aunque sin suficiente potencia estadística [92].

El tratamiento antiepiléptico con un solo FAE facilita el cumplimiento y adherencia al tratamiento, tiene un menor coste, disminuye la probabilidad de toxicidad idiosincrásica y crónica y las interacciones farmacológicas desfavorables entre sí y con otros fármacos no antiepilépticos, por lo que existe consenso universal de iniciar siempre el tratamiento antiepiléptico en un régimen de monoterapia [90]. El tratamiento con un solo FAE se debe iniciar con la dosis mínima eficaz, alcanzando esta dosis de forma paulatina, siguiendo las recomendaciones para cada FAE en particular. Si persisten las CE a esta dosis, se debe aumentar a la dosis máxima tolerada y si se consigue el control mantener el tratamiento a la dosis alcanzada [93]. En los pacientes en situaciones agudas con riesgo elevado de recidiva precoz de CE, se debe iniciar con dosis elevada por vía enteral o parenteral para alcanzar un nivel plasmático adecuado de forma precoz.

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Pregunta 152. ¿Qué se debe hacer si el tratamiento con el FAE inicial no es efectivo?

Si con el primer FAE en monoterapia a la dosis máxima tolerada, no se consigue el control de las CE o aparecen efectos adversos, existe la opción de sustituirlo progresivamente por un segundo FAE en monoterapia o asociar un FAE al fármaco inicial [90, 93]. En un ensayo multicéntrico, aleatorizado y abierto con 157 pacientes con epilepsia parcial sintomática o criptogénica no controlada, tratados con un solo FAE, en el que se comparaba la monoterapia alternativa con la politerapia con diversos FAE, no se encontraron diferencias significativas ni en la tolerabilidad ni en la eficacia en un periodo de 12 meses [94]. En el supuesto de reacciones adversas idiosincrásicas, la sustitución rápida por otro FAE debe ser la actitud a seguir. Cuando no exista control de las CE, la elección de cambiar por otro FAE o asociar un segundo FAE está repartida, aunque con tendencia al uso de la monoterapia alternativa. Así, en una encuesta realizada a 43 expertos en epilepsia en Estados Unidos, prácticamente la totalidad de ellos sustituyen por un segundo FAE en monoterapia cuando fracasa el primero, tanto en epilepsia focal como generalizada [17]. Por otro lado, en una encuesta realizada a 42 expertos europeos en epilepsia infantil, la utilización de una segunda monoterapia cuando falla la primera, oscila entre el 90% de pacientes con epilepsia parcial idiopática o criptogénica hasta el 33% de pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut [95].

En el supuesto de falta de eficacia al primer FAE, puede recomendarse una actitud intermedia (Figura 24.1). Si el primer FAE es mal tolerado incluso a dosis bajas, produce efectos adversos graves, o bien falla totalmente en el control de las CE, debe intentarse una monoterapia alternativa con otro FAE de primera línea con la misma pauta que con el primero. Si por el contrario, el primer FAE es bien tolerado y existe una mejoría manifiesta, aunque con aparición ocasional de alguna CE, se puede asociar un segundo FAE [90, 93]. En todo caso, cuando la adición de un nuevo FAE consiga dejar al paciente totalmente libre de CE, se debe proponer la retirada paulatina del FAE que tomaba previamente tras un tiempo prudencial, para regresar a monoterapia.

En el caso de que fallen dos intentos de monoterapia secuencial, es recomendable comenzar tratamiento con asociación de dos FAE, dado que la probabilidad de controlar las CE con una tercera monoterapia es muy baja [43].

Cuando se decida asociar dos FAE, existen unas estrategias que van a permitir que los FAE sean bien tolerados: La dosis del primer FAE debe ser ligeramente reducida para disminuir la posibilidad de efectos adversos dosis dependientes [92], e ir introduciendo lentamente el FAE asociado hasta una dosis ligeramente inferior a la que pretendamos alcanzar, para valorar entonces la respuesta. Con aquellos FAE que tengan interacción conocida y sean dosificables, puede ser de utilidad la determinación del nivel plasmático, que nos den una orientación de la siguiente pauta, la de ascender la dosis de los FAE asociados hasta el límite de la tolerabilidad, en caso de ser necesario, dependiendo de la evolución de las CE [90, 93].

Figura 24.1.- Recomendación SAdE de inicio, mantenimiento, sustitución y asociación de FAE.

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Pregunta 153. ¿Qué se debe hacer si la primera asociación de FAE no es efectiva?

En este supuesto, el paciente tiene una alta probabilidad de padecer resistencia a FAE y por lo tanto debe ser evaluado de forma global, revisando detalladamente el diagnóstico, tratamiento recibido hasta el momento y el cumplimiento terapéutico seguido por el paciente. Si existen dudas, o bien, el diagnóstico y el tratamiento han sido correctos, debe ser evaluado en un centro de epilepsia mediante MVEEG y otras pruebas si están indicadas, para profundizar en el estudio y valorar la conveniencia de posibilidades quirúrgicas, especialmente, si existe una indicación formal por padecer algún tipo de epilepsia relacionado con la localización que tenga una alta probabilidad de control con la cirugía [96].

No obstante, exista o no indicación de cirugía, en estos pacientes se debe cambiar el régimen de tratamiento, sustituyendo el FAE que a priori haya sido menos efectivo, por otro con diferente mecanismo de acción e indicado para el tipo de CE que padezca el paciente. En un estudio que analizaba la respuesta a sucesivos regímenes de tratamiento se comprobó que la probabilidad de remisión de CE era muy baja cuando se aplicaron el tercer y cuarto o más esquemas terapéuticos con FAE, en concreto en el 2,7% y 0,8% respectivamente [43]. Sin embargo, dos estudios recientes han mostrado perspectivas algo mejores. En ellos se analizó la tasa de respuesta a cambios de tratamiento con FAE en pacientes que no habían respondido a diversas pautas posológicas de FAE seguidos hasta el momento. Pues bien, con la introducción secuencial de nuevos FAE, se consiguió la remisión entre 6 y 12 meses entre el 5 y 28% anual. Ningún FAE fue asociado de forma significativa con la remisión de las CE. Los cambios de FAE y de dosis deben ser paulatinos para reducir la incidencia de efectos adversos [97, 98].

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Pregunta 154. ¿Qué factores relacionados con el tipo de epilepsia y características del sujeto deben tenerse en cuenta al asociar FAE?

La elección de un FAE para utilizarlo en terapia añadida a un FAE previo, depende por un lado, de factores relacionados con el tipo de CE y del síndrome epiléptico, así como las características personales del paciente, y por otro de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los FAE que vayan a ser asociados. Entre los factores relacionados con las características de la epilepsia y del paciente, tenemos:

• Tipo de CE y/o síndrome epiléptico. La elección de un FAE depende en primer lugar de la efectividad (suma de eficacia y tolerabilidad) en el tipo de CE y/o síndrome epiléptico que padezca un paciente concreto. La eficacia de los FAE de uso habitual en los distintos tipos de CE, queda reflejada en la tabla 24.1. La casi totalidad de los FAE han demostrado eficacia en terapia añadida en CE parciales, secundariamente generalizadas o no. BZD, LEV, LTG, TPM, VPA, y ZNS pueden ser considerados como de amplio espectro, dado que son eficaces en varios tipos de CE. En aquellos pacientes en los que exista duda sobre el tipo de CE o bien existan varios tipos de CE asociadas, es conveniente la utilización de uno de estos FAE de amplio espectro, ya que determinados FAE eficaces en CE generalizadas tónico-clónicas, como CBZ, GBP, OXC y PHT, entre otros, pueden agravar otros tipos de CE asociadas en epilepsia generalizada primaria. LTG, RFM, TPM, VPA, y probablemente BZD y ZNS son eficaces en el tratamiento de las CE atónicas y/o tónicas de la epilepsia generalizada criptogénica o sintomática [17, 58, 93, 95, 99].

Con la excepción de un ensayo aleatorizado y cegado entre GBP y VGB, finalizado precozmente por las alteraciones visuales descritas simultáneamente con VGB, y por lo tanto no significativo [100], no se han realizado otros ensayos controlados entre FAE, en ensayos que analicen la efectividad diferencial en la primera terapia de asociación. En los metaanálisis realizados de ensayos clínicos practicados con los FAE de segunda generación en terapia añadida en epilepsia parcial refractaria, se pudo estratificar el grado de eficacia de éstos, aunque sin diferencias significativas entre ellos [101], si bien estas revisiones sistemáticas son engañosas, dado que fueron analizadas conjuntamente todas las dosis utilizadas para los análisis y se asumió que las poblaciones estudiadas eran similares en todos los ensayos [99]. Globalmente, los FAE de segunda generación tienen un mejor perfil de tolerabilidad que los antiguos, con menos efectos secundarios neurológicos y sistémicos y menor capacidad de interacción [93, 99].

+ = Eficaz // ¿+? = Probablemente eficaz // 0 = Ineficaz // -- = Empeoramiento de CE // ¿= Desconocido // & = Está descrito empeoramiento en algunos pacientes

Tabla 24.1. Eficacia de los FAE en los distintos tipos de CE.

• Factores dependientes del sujeto. La edad y sexo del paciente son condicionantes a la hora de asociar un determinado FAE, dado que algunos efectos secundarios, interacciones, e incluso el nivel de eficacia son diferentes en las distintas edades y algunos efectos secundarios son casi exclusivos de la mujer, debiendo de tenerse en cuenta la posibilidad de gestación en la mujer fértil, por los riesgos de teratogénesis, que se incrementa especialmente con la politerapia y VPA. También, la comorbilidad médica asociada puede modular la elección del FAE a asociar, puesto que determinadas enfermedades sistémicas, neurológicas o psiquiátricas, pueden ser exacerbadas por FAE. Las vías de eliminación del FAE pueden estar alteradas por insuficiencia renal o hepática, siendo más apropiado utilizar FAE cuya eliminación sea diferente al del órgano afecto. El consumo de fármacos para tratar las enfermedades asociadas, constituye también un punto importante al asociar FAE, dado la posibilidad de efectos secundarios neurológicos o generales aditivos y de interacciones con dichos FAE (ver capítulos 12, 16, 17, 18, 21, 22 y 23).

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Pregunta 155. ¿Qué factores relacionados con las características de los FAE deben tenerse en cuenta al ser asociados?

Teniendo en cuenta el número de FAE disponibles, en la actualidad serían posibles más de cien asociaciones de FAE tomados de dos en dos. Por dicho motivo se ha introducido en la práctica clínica el concepto de politerapia racional, que agrupa un conjunto de normas básicas y lógicas, no solo de interés académico sino de necesidad práctica, para aplicar la combinación de FAE con la mayor rentabilidad posible, aunque su utilidad real está por demostrar en ensayos clínicos controlados. En general, existe acuerdo en que el FAE elegido para ser asociado, debería cumplir las siguientes características [102-104]:

1. Tener la menor posibilidad teórica de desarrollar interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas con el FAE inicial. Las interacciones farmacocinéticas pueden aumentar o reducir la concentración sérica de los FAE, siendo a veces difícil el predecir la intensidad, y esto es importante, sobre todo si no es predecible y no existe la posibilidad de monitorizar el nivel plasmático. Los FAE inductores enzimáticos tienden a incrementar el metabolismo y acortar la vida media de otros FAE de metabolismo primordialmente hepático, siendo necesario aumentar la dosis de éstos para conseguir el efecto antiepiléptico. El efecto contrario también es posible, siendo el ejemplo clásico la asociación de VPA, un inhibidor enzimático, que incrementa el nivel plasmático de varios FAE. Además, existen interacciones no controlables con la monitorización de niveles plasmáticos, como las que se producen por la unión a proteínas o por incremento de los metabolitos activos o tóxicos. También las interacciones farmacodinámicas, aparte del mecanismo de acción del FAE, deben ser tenidas en cuenta, como por ejemplo la toxicidad neurológica crónica al asociar CBZ y PHT o el gran incremento de teratogénesis al usar VPA en politerapia. En general, en este sentido son más aconsejables los FAE de segunda generación y sobre todo los no inductores, ni inducibles y los de eliminación esencialmente renal [103].

+++ Acción bien documentada y considerada como la primaria del efecto antiepiléptico del FAE

++ Acción probable con significado clínico

+ Acción posible o apreciada a concentraciones supraterapéuticas del fármaco

(1) Acción sobre la proteína vesicular sináptica 2A como principal mecanismo de acción

(2) Inhibición de la anhidrasa carbónica como mecanismo de acción secundario

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Pregunta 156. ¿Qué asociaciones de FAE han demostrado mayor efectividad en el tratamiento antiepiléptico?

La asociación de FAE basada en el tipo de epilepsia y características del paciente, así como de los FAE asociados, fundamentalmente de su mecanismo de acción, cuenta con el desconocimiento de la etiopatogenia de la epilepsia del paciente, de las diversas respuestas individuales a los FAE y de la escasa evidencia que sustenta las combinaciones de FAE como beneficiosas o perjudiciales. En la tabla 24.3 se reflejan las asociaciones de FAE que han sido reflejadas en la literatura científica como sinérgicas y algunas otras que a priori pueden resultar efectivas [104]. Algunas combinaciones parecen tener un mejor rendimiento que otras. Entre las más documentadas, hemos de señalar la combinación de VPA y ESM en el tratamiento de las CE de ausencia y VPA y LTG tanto en CE parciales como generalizadas. El VPA ha sido el más descrito en las asociaciones efectivas, por ser de amplio espectro y llevar numerosos años de uso frecuente y extendido. Probablemente, alguno de los FAE de amplio espectro, últimamente introducidos tenga el mismo sinergismo múltiple que VPA. De hecho, en la encuesta realizada a expertos en epilepsia en Estados Unidos, la gran mayoría de ellos utilizan los FAE de amplio espectro (LEV, LTG, TPM y ZNS), para su asociación cuando fracasan los intentos de monoterapia, tanto en epilepsia focal como generalizada [17].

No existen datos que permitan hacer recomendaciones sobre las asociaciones de tres FAE. No obstante, se deben seguir los mismos principios que para la asociación de dos FAE y debe mantenerse el tratamiento combinado con tres FAE solo cuando se tenga la seguridad plena de aportar un beneficio evidente con respecto a la biterapia [90, 104].

En teoría, la asociación de FAE debería conseguir una mayor eficacia sin aumentar los efectos negativos, y a pesar de utilizarse ampliamente de forma empírica desde hace varias décadas y más racionalmente desde hace tres o cuatro lustros, todavía no existen datos científicos de buena calidad que permitan una decisión bien sustentada de cuando y que asociaciones utilizar [17, 90, 93, 99, 102-104, 106]. Por otro lado, se han realizado estudios con FAE clásicos y de segunda generación que han mostrado que en determinados pacientes tanto refractarios como controlados, se puede reducir el número de FAE y pasar a monoterapia sin agravamiento de CE y en algunos casos, incluso con mejor control de las mismas. Los pacientes que alcanzan un estado libre de CE con una asociación de FAE son los primeros candidatos para el paso a monoterapia [108]. El riesgo de privar a un paciente de una supuesta politerapia beneficiosa es tan poco satisfactorio como el riesgo de exponer a un paciente a una politerapia innecesaria [104].

Tabla 24.3. Asociaciones sinérgicas de FAE, documentadas y especulativas en base a los principios de politerapia racional

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Recomendaciones // Tratamiento combinado con FAE

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Capítulo 25.- Concepto de epilepsia refractaria a fármacos. Optimización del tratamiento farmacológico en pacientes con epilepsia refractaria

El tratamiento de la epilepsia con FAE tiene como objetivo conseguir el control absoluto de las CE, sin causar efectos secundarios, para alcanzar la máxima calidad de vida. Este objetivo se consigue en una gran proporción de pacientes, si bien en torno al 30% de la población epiléptica, tanto adulta como infantil, continúa padeciendo CE con variable severidad y frecuencia. A pesar de haberse introducido en los últimos años numerosos FAE, que han diversificado las opciones de tratamiento farmacológico de las epilepsias, no se ha modificado de forma sustancial esta proporción de epilépticos resistentes a los FAE. Estos pacientes tienen habitualmente una morbilidad elevada, una calidad de vida disminuida, debido al deterioro paulatino desde el punto de vista psíquico, cognitivo y social, y una tasa de mortalidad aumentada. Su identificación es de gran importancia para optimizar, dentro de lo posible, el tratamiento farmacológico y si existe indicación, propiciar alternativas terapéuticas como la cirugía u otras formas de tratamiento [109, 110].

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Pregunta 157. ¿Qué se entiende en la actualidad por ER a FAE?

Se necesitarían varios años para tratar a un paciente epiléptico con la totalidad de los FAE disponibles en la actualidad, tanto en monoterapia como con las distintas asociaciones sinérgicas, y así demostrar la resistencia absoluta. De esta forma, se perdería un tiempo crucial, en el que se pueden producir ciertas consecuencias irreparables de la ER a FAE, que comentaremos. Por lo tanto, es necesario individualizar la ER como una entidad que debe ser diagnosticada precozmente, para considerar si están indicadas otras formas de tratamiento no farmacológico. A pesar de ello, aún no existe consenso sobre lo que constituye una ER, y además, será difícil establecer una definición exacta en la que queden englobados todos los pacientes, ya que el rango de refractariedad es muy amplio, y puede incluir desde pacientes con CE leves y esporádicas, parcialmente resistentes a los FAE, a otros con CE graves y muy frecuentes, con intratabilidad absoluta. En la literatura se utilizan diferentes definiciones en las que se consideran diversos aspectos, que en términos generales incluyen: la total seguridad del diagnóstico, el número de regímenes de FAE usados, adecuados al tipo de CE o síndrome epiléptico, la frecuencia de CE y el tiempo desde el diagnóstico [111].

Aunque no exista acuerdo, la ER se ha propuesto como un trastorno multifactorial en el que la persistencia de CE intratables con FAE causa alteración de la plasticidad neuronal, con afectación cognitiva progresiva, disfunción psíquica y social, deterioro de la calidad de vida e incremento de morbilidad y mortalidad [43]. Otros la han conceptualizado como la “persistencia de CE verdaderas con suficiente frecuencia y severidad, en un paciente buen cumplidor de un tratamiento adecuado, durante un mínimo de 2 años” [112]. La calidad de vida y el estado general de salud constituyen los principales objetivos en el tratamiento de los pacientes con epilepsia, de ahí el concepto de que las CE persistentes deben interferir significativamente en dichos aspectos para ser consideradas intratables [96]. Otros autores incluyen el número de FAE consumidos, habitualmente dos o tres, y el número de CE por unidad de tiempo, que oscila entre al menos una CE mensual para unos y anual para otros [111]. Este último matiz, de gran importancia en estudios de investigación, puede ser negativo en la práctica clínica habitual, ya que un paciente con CE convulsivas generalizadas tónico-clónicas que recurran cada dos o tres meses, podría ser excluido del concepto de ER, si utilizáramos cifras absolutas de al menos una CE mensual, y probablemente su percepción de enfermedad y las consecuencias psíquicas y sociales serán peores que las de otro paciente con dos o tres CE parciales simples con síntomas psíquicos bien toleradas, al mes. Por este motivo, se podría considerar la ER como la “persistencia de CE no provocadas, diagnosticadas con certeza, que interfieren con la vida diaria, producen insatisfacción personal y afectación de la calidad de vida relacionada con la salud, tras haber tomado dos FAE en monoterapia y una asociación de dos FAE de primera línea, apropiados al tipo de CE y síndrome epiléptico, a las dosis máximas toleradas, con un cumplimiento impecable, durante un periodo de 2 años, que puede ser acortado en situaciones de especial gravedad” [113].

A pesar de ser necesario exponer el concepto sobre lo que se considera ER en todos los estudios médicos que consideren el tema, en un metaanálisis sobre ER en el que se revisaron 82 trabajos de investigación, 100 revisiones de la literatura y 3 Guías de Práctica Clínica, tan solo el 25% de los artículos analizados reflejaron de forma adecuada los criterios de refractariedad usados, por lo que la diversidad del concepto y el hecho de no ser expuesto éste en los criterios de selección, hace que los resultados de estos trabajos sean dispares en cuanto a epidemiología, diagnóstico y tratamiento de la ER [114]. A título de ejemplo, en un estudio realizado con 613 niños, en el que se utilizaron dos definiciones de ER, la primera conceptuada como fallo a dos FAE y la segunda más restrictiva, como fallo a dos FAE y padecer al menos una CE mensual de media durante 18 meses, se comprobó que el 23,2% de los niños reunían el criterio de fallo a dos FAE y esta cifra se reducía a 13,8% si se utilizaban los criterios más restrictivos [115]. Un reciente estudio de prevalencia de epilepsia en pacientes mayores de 15 años encontró un 15,6% de ER definida con este último criterio restrictivo, lo que corresponde a un 0,94 por 1000 de prevalencia poblacional [116].

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Pregunta 158. ¿Qué es lo que no se debe considerar como ER a FAE?

Existen pacientes diagnosticados de ER que en realidad no responden al tratamiento por una serie de errores diagnósticos o terapéuticos y esto siempre debe ser tenido en cuenta cuando evaluemos a un paciente en el que supuestamente no es eficaz el tratamiento con FAE. La ER únicamente puede ser diagnosticada en pacientes en los que se consiga un diagnóstico seguro de padecer epilepsia y no se halla conseguido el control de las CE con un tratamiento idóneo y bien cumplido [96, 113, 114]. Siempre que no se alcance el control de las CE tras tomar dos FAE, se debe replantear el diagnóstico y si el tratamiento es el correcto [117].

Los errores diagnósticos más comunes son que el paciente no sufra auténticas CE y el diagnóstico fallido del tipo de CE, el síndrome epiléptico y su etiología. Todos los tipos de CE pueden ser confundidos con otros eventos paroxísticos no epilépticos (Tabla 25.1). Las crisis psicógenas no epilépticas constituyen la causa más frecuente de diagnóstico falso de ER, ya que entre el 15 y 25% de los pacientes diagnosticados de supuesta ER padecen en realidad este tipo de episodios [96, 113, 118]. Pueden simular cualquier variante de CE y aparecer a cualquier edad, aunque son raras en la infancia. Se suelen asociar a diversos procesos psiquiátricos, como estrés postraumático, somatizaciones, depresión y reacciones de conversión. No se puede olvidar la posibilidad de coexistencia de CE y crisis psicógenas no epilépticas o el desarrollo en ocasiones de estas últimas una vez que la epilepsia haya sido controlada [118]. La MVEEG con visualización de los episodios y demostración de ausencia de actividad epiléptica durante éstos, es la prueba básica, fundamental y generalmente definitiva en el diagnóstico de las crisis psicógenas no epilépticas, debiendo por ello realizarse en todos los pacientes en los que falla el tratamiento médico antes de contemplar otras modalidades de tratamiento [119].

La segunda causa de error de CE por su frecuencia, son los síncopes de cualquier naturaleza. La principal razón para el falso diagnóstico, se debe a la aparición de fenómenos motores tónicos o mioclónicos que pueden ocurrir en algunos pacientes con síncopes de repetición. En ocasiones es necesaria una monitorización electrocardiográfica continuada y la prueba de la mesa basculante para llegar al diagnóstico [120]. Otros procesos que pueden simular CE son los ataques de migraña con aura, ictus isquémicos transitorios de cualquier localización, amnesia global transitoria, mioclonías no epilépticas, coreoatetosis diversas, tics, parasomnias, etc. [118]. Debemos sospechar la posibilidad de error en el diagnóstico de epilepsia en todo paciente con CE persistentes que siga un tratamiento idóneo con FAE a dosis apropiadas y los EEG sean reiteradamente normales. En estos pacientes la MVEEG es de un valor incuestionable para llegar al diagnóstico [119].

El diagnóstico equivocado del tipo de CE, síndrome epiléptico y a veces, su posible etiología, conlleva el subsiguiente error en la selección del FAE apropiado y ausencia de control o incluso empeoramiento de las CE. En todos los pacientes con ER se deben optimizar al máximo las pruebas complementarias, que nos permitan realizar un diagnóstico del tipo de CE, sindrómico y etiológico de la epilepsia, lo más preciso posible [113, 114].

Las causas de fallo terapéutico más habituales son (Tabla 25.2): trasgresión de los hábitos de estilo de vida, como ingesta de alcohol o drogas, privación de sueño y otros factores de forma recurrente; estímulos específicos recidivantes en determinadas epilepsias reflejas, como la EGI en pacientes con fotosensibilidad; que los FAE utilizados no sean los adecuados para el tipo de CE o síndrome epiléptico; que se utilice una asociación de FAE no apropiada por interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas; que los FAE no se hayan tomado a las dosis apropiadas, que deben alcanzar las máximas toleradas; que se haya realizado un cambio o retirada precoz de los FAE por recidiva de las CE durante la fase inicial de titulación o ante un mínimo efecto adverso con dosis alta, fácilmente subsanable con un leve descenso de dosis; que existan otras enfermedades asociadas o toma de otros medicamentos que dificulten la acción terapéutica de los FAE, por interacciones o por reducir el umbral epileptógeno; y por último, y quizá el punto más frecuente, el incumplimiento terapéutico.

La falta de cumplimiento del tratamiento puede ser total, parcial o intermitente y los motivos más frecuentes son una mala interpretación del paciente de las recomendaciones dadas, olvidos involuntarios por fallos de atención o de memoria, omisiones voluntarias por efectos secundarios menores, rechazo a la enfermedad o exceso de confianza por período prolongado libre de CE. Para motivar al paciente a un buen cumplimiento son útiles una adecuada información y comunicación, reducir en lo posible el número de FAE y dosis diarias, uso de dispensadores con alarma acústica para recordar las tomas, implicar a familiares si existen fallos de memoria o de atención, disminuir el tiempo entre las visitas médicas durante el inicio o cambios del tratamiento y establecer un sistema de contactos rápidos si son necesarios, ante cualquier cambio de FAE [113].

Tabla 25.2. Principales causas de error en el tratamiento que pueden inducir el diagnóstico de ER

En muchos de los pacientes con ER, el descubrimiento y la resolución de alguno de estos errores diagnósticos o terapéuticos conllevará una desaparición de las CE o incluso de otros tipos de episodios paroxísticos no epilépticos, con una gran mejoría de su calidad de vida. El mejor tratamiento de una supuesta ER consiste en la corrección de un error diagnóstico o un tratamiento inadecuado [113, 114].

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Pregunta 159. ¿Existen factores pronósticos del desarrollo de una ER a FAE?

Varios estudios prospectivos han identificado factores pronósticos de las epilepsias. El conocimiento de estos factores permite sospechar de forma precoz qué pacientes epilépticos pueden mostrar con mayor probabilidad la resistencia a FAE en el curso de la enfermedad y de esta forma, estar alerta para optimizar la terapéutica con FAE y/o utilizar otras formas de tratamiento, si están indicadas. Estos factores son múltiples, estando muchos de ellos interaccionados entre sí. Los más importantes quedan reflejados en la tabla 25.3.

1. Relacionados con las CE.- Conllevan un pronóstico desfavorable, la frecuencia inicial elevada de CE (excepto cuando se trata de ausencias generalizadas), el padecer determinadas variedades de CE, como las CE parciales complejas, las CE tónicas, atónicas, ausencias atípicas y mioclónicas, tener asociados varios tipos de CE y sufrir estados epilépticos [110, 121-123].
2. Relacionados con el síndrome epiléptico y la etiología.- Se ha demostrado que la probabilidad de desarrollar ER depende de forma significativa del síndrome epiléptico y de la etiología. Un estudio epidemiológico prospectivo con 525 pacientes comprendidos entre 9 y 93 años de edad, seguidos durante 13 años, diagnosticados de novo de epilepsia, en el que se consideró como libres de CE a aquellos en los que se conseguía un control completo de CE durante al menos un año, demostró que un 63% estaban libres de CE durante el tratamiento o tras la suspensión de éste. La prevalencia de CE persistentes fue más alta en pacientes con epilepsia sintomática o criptogénica que en los pacientes con epilepsia idiopática (40% versus 26%) [109]. Otros estudios, han demostrado igualmente que los pacientes con epilepsias relacionadas con la localización, presentan más riesgo de cursar con ER que los que padecen epilepsias generalizadas [110, 124]. En un estudio realizado con 2200 pacientes seguidos durante un periodo comprendido entre 1 y 7 años, se consiguió el control completo de CE en el 82% de pacientes con EGI, en el 45% de epilepsia parcial criptogénica y en el 35% con epilepsia parcial sintomática. Así mismo, la epilepsia del lóbulo temporal fue la más refractaria de las epilepsias parciales, estando controlados de las CE tan solo el 20%, que disminuía a un 11% cuando era debida a esclerosis de hipocampo. En las epilepsias extratemporales el porcentaje ascendía a un 36%, aunque no se encontró diferencia significativa con las epilepsias del lóbulo temporal sin esclerosis de hipocampo [124]. Igualmente, determinados síndromes epilépticos de la infancia, como el síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia mioclónica severa y otras, son muy proclives a ser refractarios [110, 121]. La existencia de lesión estructural es de valor pronóstico negativo [109, 110, 121, 124], si bien, algunas etiologías y ciertas lesiones, son más inductoras de refractariedad que otras, sobre todo la esclerosis temporal medial, displasias corticales, ciertos tumores neurogliales y otros [124, 125]. La hipoxia perinatal o agresiones cerebrales que provocan CE neonatales, pueden provocar epilepsia en edades tardías, en alrededor del 30% de pacientes. La epilepsia postraumática se suele asociar con mal pronóstico, ya que se consigue el control de las CE en un tercio de los pacientes, a diferencia de la epilepsia debida a gliosis por lesiones vasculares, donde se controlan alrededor de 2/3 de los pacientes, lo que sugiere que la naturaleza de la lesión condiciona el pronóstico [125]. La presencia de déficit neurológico en niños, especialmente si está asociado con retraso mental, es indicativo de un peor pronóstico [110, 122], siendo este efecto menos pronunciado en adultos. Existen estudios que relacionan la comorbilidad psiquiátrica y el deterioro de memoria con ER [122].
3. Relacionados con anomalías EEG.- Determinados patrones EEG pueden ser predictivos de ER. La existencia de varios focos epilépticos independientes o una actividad lenta basal generalizada o focal que traduce un daño cerebral subyacente, pueden vaticinar una mala evolución de la epilepsia [110, 113].
4. Relacionados con el tratamiento.- La persistencia de las CE tras iniciar tratamiento con el primer FAE prescrito y el haber sufrido gran número de CE antes de instaurar el tratamiento [109, 121], se han relacionado con ER.

En la población infantil, la incidencia de ER es muy baja en las epilepsias idiopáticas focales o generalizadas. En cambio, el riesgo es elevado en los niños con CE sintomáticas remotas, en los menores de 1 año y en los que sufren recurrencia tras el inicio del primer FAE. Otros factores implicados de modo más inconstante con un aumento del riesgo de desarrollar ER son el síndrome de West, un elevado número de CE antes del inicio del tratamiento, los antecedentes de convulsiones neonatales y la ocurrencia de algún episodio de EE [110, 121, 126, 127].

La asociación de varios factores de los anteriormente descritos incrementa la probabilidad de desarrollar ER, y de esta forma se puede pronosticar de forma aproximada la refractariedad pocos meses después del diagnóstico e inicio del tratamiento. Ahora bien, no se puede predecir con seguridad una evolución hacia una ER crónica en un paciente determinado, siendo necesarios más estudios bien diseñados para detectar los factores predictivos de riesgo en los distintos grupos sindrómicos y etiológicos, para conocer el pronóstico preciso en estos procesos [128]. Además, determinados pacientes pueden seguir un curso recurrente-remitente y algunos tras un periodo inicial tórpido remitir, y otros con un curso inicial bueno evolucionar tardíamente a una ER. Así, en un estudio realizado con 144 niños con todo tipo de epilepsia, seguidos durante un tiempo medio de 37 años, 47 pacientes (32,6%) no estaban libres de CE en los 5 últimos años, al finalizar el tiempo de análisis, y de éstos, 27 (18,7%) fueron resistentes a FAE a lo largo de todo el seguimiento, mientras que 20 (13,9% del total de pacientes), siguieron un curso fluctuante en cuanto a la aparición recurrente de CE y no estaban en remisión al final del periodo de estudio, si bien habían tenido uno o más periodos de remisión de CE durante el seguimiento [91].

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Pregunta 160. ¿Qué porcentaje de pacientes con epilepsia pueden quedar libres de CE o tener una mejoría significativa, con sucesivos cambios y asociaciones de FAE?

En un estudio epidemiológico prospectivo realizado con 470 pacientes fundamentalmente adultos (edad media de comienzo de las CE: 26 años) con todo tipo de epilepsia, previamente no tratados, el 64% alcanzó la remisión de un año con FAE, de los cuales el 47% quedaron libres de CE durante el tratamiento con el primer FAE, 13% con el segundo, 1% con el tercer FAE en monoterapia y el 3% se controló con una asociación de dos FAE y no se consiguió control de las CE con ensayos terapéuticos posteriores [109]. Hay que tener presente que este estudio fue realizado con pacientes tratados y seguidos en un hospital de referencia y por lo tanto el pronóstico global de los pacientes es peor que el obtenido en estudios poblacionales. Este mismo grupo, al realizar un estudio de seguimiento con un mínimo de 2 años y mayor número de pacientes (n = 780), comprobó que de los 504 pacientes (64,6%) que respondieron a FAE al inicio, en 105 recurrieron las CE, transformándose en resistentes a FAE 42 (5,4%). Los que respondieron inicialmente, el 50,4%, 10,7% y 2,7% lo hicieron con el primer, segundo o tercer régimen (en este último la mayoría con politerapia) de tratamiento con FAE, quedando libre de CE con sucesivos ensayos terapéuticos tan solo el 0,8% [43]. Por este motivo, cuando no existe respuesta a dos FAE de elección en monoterapia y una asociación de dos FAE de primera línea con propiedades sinérgicas, a la dosis máxima tolerada y adecuados para el tipo de CE y síndrome epiléptico, es por lo que se puede considerar a un paciente como resistente a FAE [43, 109, 110, 113].

No obstante, en dos estudios recientes se ha analizado la tasa de respuesta a cambios de tratamiento con FAE, en pacientes con un diagnóstico establecido de ER. En el primero, a 155 pacientes adultos con todo tipo de epilepsia de larga evolución (media de duración: 21,5 años), que tenían al menos 1 CE mensual y que habían tomado una media de 5,8 FAE, le fue añadido o sustituido un FAE con un esquema secuencial de cambios establecido y optimizado, y se comprobó que en 43 pacientes (28%) se obtuvo una remisión de CE de al menos un año. El 17% de los pacientes quedaron libres de CE con el primer intento de sustitución o adición de FAE y el 25% experimentó una reducción de CE del 50 al 99% con el primer cambio terapéutico de FAE. Los factores clínicos asociados con la buena evolución fueron el haber tomado previamente pocos FAE (4 o menos), el tiempo corto de evolución de epilepsia y la etiología idiopática [97]. Este estudio tiene algunas limitaciones, como el tiempo de seguimiento corto y el que fue realizado de forma retrospectiva, con pacientes remitidos de diversos centros y que por lo tanto podían no estar recibiendo el tratamiento adecuado. El segundo estudio fue realizado con 246 pacientes fundamentalmente adultos y con epilepsia relacionada con la localización (81%) de larga evolución (media de 25 años), seguidos un mínimo de 3 años. Los pacientes padecían ER, definida como al menos 1 CE por mes y no haber respondido a dos FAE, también de larga evolución (media de 20 años) y en ellos se estudió la influencia del cambio de tratamiento en la remisión de las CE durante seis meses al término del periodo de seguimiento. Pues bien, el 15% (aproximadamente 5% por año) obtuvo una remisión terminal de CE de seis meses y 26 de los 246 (11%) consiguieron quedar libres de CE con la adición o cambio de dosis o FAE. Ningún FAE fue asociado de forma significativa con la remisión y los factores negativos detectados fueron: una historia previa de EE, el diagnóstico de ER en edades precoces, mayor número de FAE previos y la asociación de retraso mental [98].

De esta forma, en los pacientes con ER crónica que no sean susceptibles de tratamiento quirúrgico, se debe proscribir la tendencia nihilista clásica de no realizar nuevas modificaciones en el tratamiento establecido. La llegada de los FAE de tercera generación supondrá una esperanza para los pacientes con ER, ya que muy probablemente mejorará de forma significativa su calidad de vida [129].

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Pregunta 161. ¿En todos los pacientes con ER, está indicada una valoración prequirúrgica de la epilepsia?

Sin duda alguna, la principal causa que ha motivado el interés de estos últimos años en el diagnóstico rápido de la ER es la conveniencia de la oferta precoz de la cirugía [96, 109, 110, 113, 114]. Tanto es así, que como existe una serie de entidades clínicas con mal pronóstico si son tratadas con FAE, pero que responden bien al tratamiento quirúrgico, hace más de una década se acuñó el término de “síndromes remediables con cirugía”. De éstos, los más prevalentes y con mejor pronóstico quirúrgico, son la epilepsia del lóbulo temporal medial, la epilepsia focal cortical con lesión detectable en las pruebas de imagen cerebral, en zonas corticales con baja o nula morbilidad si son extirpadas y los síndromes hemisféricos unilaterales con epilepsia muy refractaria y déficit neurológico asociado. Unos años más tarde, la ILAE [130] y la Federación Europea de Sociedades Neurológicas [131], publicaron sendos artículos en los que se manifestaba, que cuando en un paciente epiléptico transcurran 2 años sin control de las CE, con un tratamiento adecuado con dos FAE solos y asociados, se debe realizar un estudio prequirúrgico y si existen criterios indicar la cirugía.

Por lo tanto, la valoración prequirúrgica básica secuencial y escalonada, es decir una evaluación clínica detallada con análisis pormenorizado del diagnóstico y tratamiento recibido hasta el momento, MVEEG más o menos prolongada, RM con protocolo específico de epilepsia con cortes apropiados dirigidos por la sospecha clínica, examen neuropsicológico, y si proceden, otras pruebas, debe realizarse a todos los pacientes diagnosticados de ER. Son excepciones a esta regla, aquellos casos en los que exista una contraindicación médica absoluta para la cirugía, enfermedad psiquiátrica severa que pueda agravarse con la intervención, epilepsia secundaria a enfermedad metabólica, degenerativa u otra enfermedad evolutiva grave del SNC, y cuando existan pocas probabilidades de mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud por cualquier motivo [130, 131].

Por otro lado, en los pacientes con ER, que no vayan a ser subsidiarios de cirugía, es conveniente una mejor filiación del proceso, por la posibilidad de que se trate de episodios paroxísticos no epilépticos o bien exista un error diagnóstico del tipo de CE o síndrome epiléptico, y por lo tanto, es conveniente una MVEEG. Además, se pueden considerar otras alternativas no farmacológicas que puedan tener indicación [96, 113].

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Pregunta 162. ¿Qué número de FAE se deben mantener de forma crónica en pacientes con ER sin indicación quirúrgica, y, se deben ir modificando con el transcurso del tiempo?

En los pacientes con ER en los que no exista indicación de cirugía ha de modificarse el tratamiento con FAE hasta alcanzarse el mejor balance entre control de CE y efectos adversos. Se debe intentar una secuencia de combinaciones de FAE con propiedades sinérgicas [97, 98] y si alguna de esas combinaciones suprime las CE, mantenerla. Si es bien tolerada y reduce la frecuencia y/o severidad de las CE pero no las elimina, se puede intentar la asociación de un tercer FAE con diferentes propiedades farmacodinámicas. Los cambios de dosis deben ser lentos y graduales, para así minimizar los efectos adversos. Ahora bien, al establecer un tratamiento con FAE a muy largo plazo en pacientes con persistencia de CE, es necesario considerar el grado de eficacia y los efectos secundarios de los FAE asociados, fundamentalmente la neurotoxicidad.

En una revisión en la que se analizaron 2881 pacientes epilépticos en tratamiento con FAE en un solo centro, estaban controlados de las CE a lo largo de un año 1617 (56%) y de éstos, 1285 estaban en monoterapia, 287 estaban en tratamiento con dos FAE, 42 habían tomado tres FAE y tan solo 3 pacientes habían estado en tratamiento con cuatro FAE [132]. En el estudio previamente citado realizado con 780 pacientes seguidos durante un mínimo de dos años, de los 504 pacientes que respondieron al tratamiento, 462 lo hicieron con una primera (n = 393) o segunda (n = 57) monoterapia, 40 pacientes respondieron a una asociación de dos FAE y tan solo 2 pacientes fueron controlados con tres (n = 1) y cuatro (n = 1) FAE [43]. En consecuencia, el consumo de cuatro o más FAE simultáneos debe estar proscrito, ya que aparte de no mejorar la eficacia, incrementa los efectos adversos, las interacciones y el grado de incumplimiento. Es recomendable usar dos o a lo sumo tres FAE asociados, que pueden ir siendo rotados en caso de tolerancia farmacológica, que aparece con todos los FAE, sin estar bien dilucidado si depende del mecanismo de acción de los mismos [133].

Por lo tanto, en pacientes con ER intratable con FAE o cirugía es en los que existe mayor tendencia al exceso de medicación [134], y es precisamente en éstos en los que hay que evitar la toxicidad crónica de los FAE. Se debe tratar con la dosis mínima más eficaz y con el menor número de FAE posible, siempre y cuando se supriman las CE más severas (generalizadas tónico-clónicas, tónicas o atónicas) y se obtenga una reducción global del número de CE. Con este proceder, se facilitará el cumplimiento terapéutico, se garantizarán las mínimas interacciones y que el paciente tenga los mínimos efectos adversos de tipo sistémico y cognitivo.

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Recomendaciones // ER. Optimización del tratamiento farmacológico.

Recomendaciones // ER. Optimización del tratamiento farmacológico.	Grado de recomendación
Se puede conceptuar la ER como la persistencia de CE no provocadas, con un diagnóstico de certeza, que interfieren con la vida diaria, producen insatisfacción personal y afectación de la calidad de vida, tras haber tomado dos FAE en monoterapia y una asociación de dos FAE, apropiados al tipo de CE y síndrome epiléptico, a las dosis máximas toleradas, con un cumplimiento impecable, durante un periodo de dos años, que puede ser acortado en situaciones de especial gravedad	RS
Siempre que se considere o se estudie el tema de ER, se debe explicitar el concepto que se aplica del término	RS
En todo paciente con supuesta ER se debe perseguir la búsqueda y corrección de un error diagnóstico o un tratamiento inadecuado	C
La monitorización Video EEG con visualización de los episodios y demostración de ausencia de actividad epiléptica durante los mismos, es la prueba básica, principal y generalmente definitiva en el diagnóstico de las crisis psicógenas no epilépticas y otros episodios paroxísticos no epilépticos, y se debe realizar a los pacientes con supuesta ER antes de realizar otras terapéuticas	C
El conocer los factores pronósticos de ER permite sospechar precozmente qué pacientes tienen mayor probabilidad de tener resistencia a FAE en el curso de la enfermedad y así poder optimizar el tratamiento	C
Con el cambio de dosis, la adición o sustitución de un FAE, se puede disminuir la frecuencia o dejar libre de CE durante periodos prolongados a un porcentaje indeterminado de pacientes diagnosticados de ER	C
A los pacientes con ER se les debe remitir a una Unidad de epilepsia médico-quirúrgico para una valoración precisa	RS
En pacientes con ER se debe usar dos o a lo sumo tres FAE asociados, que pueden ir siendo rotados en caso de tolerancia farmacológica	C
El objetivo primordial al tratar a un paciente con ER intratable con FAE o cirugía no es conseguir a cualquier precio la desaparición de las CE, sino alcanzar la mejor calidad de vida posible	RS

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Capítulo 26.- Fármacos antiepilépticos genéricos

Entre las medidas estatales adoptadas para racionalizar recursos sanitarios están entre otras, la autorización de fármacos genéricos una vez expirada la patente del medicamento original, la promoción de receta por “principio activo”, que prima o favorece el uso de fármacos genéricos, y la posibilidad de sustitución del fármaco prescrito en las oficinas de farmacia. Oficialmente se define como fármaco genérico todo aquel que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el fármaco innovador de referencia, también conocido como original o “de marca”, haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros y mezclas de isómeros se considerarán un mismo principio activo, salvo que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia. El fármaco genérico se desarrolla con la intención de que pueda ser intercambiable con el fármaco innovador y así reducir el coste del tratamiento, ya que está fabricado sin licencia de los fabricantes del medicamento de marca. En nuestro país se le reconoce con las siglas EFG (equivalente farmacéutico genérico) (Ley 29/2006, BOE nº 178).

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Pregunta 163. ¿Qué diferencias existen entre bioequivalencia, biodisponibilidad y equivalencia terapéutica entre un fármaco innovador, original o “de marca” y su genérico?

Dos productos medicinales son bioequivalentes si su biodisponibilidad, después de ser administrados a la misma dosis molar es tan semejante, que sus efectos en cuanto a eficacia y seguridad, son en esencia idénticos [135]. La biodisponibilidad es la velocidad a la que se absorbe una sustancia o su fracción activa y la magnitud de ella que llega a los receptores tisulares en los que debe actuar. Como la mayoría de dichas sustancias están destinadas a ejercer un efecto terapéutico sistémico y teniendo en cuenta que es intercambiable su tasa en sangre con la existente en su diana de intervención, se admite como biodisponibilidad de un fármaco, la cuantía y velocidad con que alcanza la circulación general. Aunque la equivalencia terapéutica entre dos medicamentos exige que clínicamente se compruebe su eficacia y seguridad, como lo hacen los fármaco innovador para ser aprobados, en la práctica la Agencia Europea para la Evaluación de Productos Medicinales (EMEA) está segura que con demostrar bioequivalencia entre ellos es suficiente garantía de igualdad, con la condición de que el producto farmacéutico contenga excipientes inactivos estandarizados [135]. Si aceptamos esta tesis, discutida y no aceptada por una gran parte de la comunidad científica, también se deberá admitir que cuando dos fármacos son bioequivalentes se podrán administrar indistintamente en cualquier paciente e intercambiarse sin que se modifique la relación riesgo-beneficio.

La demostración de bioequivalencia entre el fármaco innovador y el fármaco genérico se lleva a cabo comparando ciertos parámetros de biodisponibilidad, después de administrar dosis simples o repetidas, en idéntica cantidad molar del principio activo de las dos formulaciones, en distintos momentos, a un número adecuado de individuos sanos y analizar si los valores medios calculados a partir de las concentraciones plasmáticas son semejantes. Estos parámetros son: El área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) indicativa de la cantidad absorbida, la concentración plasmática máxima (Cmax) y el tiempo empleado en alcanzar ésta (Tmax) que reflejan el grado y la velocidad de absorción. Los organismos internacionales a efectos de autorización, exigen unos requisitos casi idénticos y aceptan que dos formulaciones son bioequivalentes, y por extensión equivalentes terapéuticamente, cuando el 90% del IC de la relación entre el fármaco genérico y el innovador, para el AUC y la Cmax quedan dentro del rango ± 20% (en datos trasformados logarítmicamente con fines estadísticos entre 80 y 125%) [135-137].

No debemos confundir biodisponibilidad con contenido en principio activo. Las variaciones permitidas, de hasta el 45%, en realidad implican que la concentración media plasmática después de la administración del fármaco genérico no difiere más de un 5-7% de la observada con el innovador. Diversos lotes de un mismo producto pueden fluctuar entre 95% al 105% de su valor nominal sin aparente repercusión. Esta variabilidad de rango en la biodisponibilidad es modesta si la comparamos con las advertidas bajo la influencia de factores fisiológicos, patológicos y ambientales, aunque puede ser excesiva para los fármacos con margen terapéutico estrecho, como ocurre con algunos de los FAE [138].

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Pregunta 164. ¿Existen evidencias que permitan inferir los cambios en el estado clínico de los pacientes epilépticos al sustituir un FAE innovador por su genérico?

Realizamos una búsqueda de evidencia científica sobre la influencia del cambio de un FAE innovador por un FAE genérico en el tratamiento de la epilepsia, utilizando como base de datos de información primaria el buscador PubMed y como secundaria Tripdatabase y Cochrane library con los siguientes términos: anticonvulsivantes o FAE y sus nombres, junto a términos como “de marca”, genérico, sustitución por genérico, bioequivalencia, biodisponibilidad y excipientes, así como de artículos citados por los trabajos obtenidos tras la búsqueda informática. No se ha encontrado ningún ensayo aleatorizado, controlado y cegado con un número significativo de pacientes epilépticos, en el que se compare los efectos de un FAE innovador con un FAE genérico, en más de dos décadas de historia de especialidades genéricas, a pesar de las múltiples críticas a su aplicación. En los dos artículos con mayor número de enfermos adultos reclutados (40 y 64), no se detectaron diferencias con significación estadística, en el control de CE ni en los niveles séricos del FAE (CBZ y VPA) [139, 140]. Algunas publicaciones [139, 141-145], estudian diferencias farmacocinéticas entre las formulaciones genérica e innovadora de distintos FAE con conclusiones contradictorias, pero en la mayoría no se llegan a poner de relieve consecuencias relevantes en la evolución de la enfermedad, a pesar de constatarse algunas variaciones cinéticas, lo cual apoya la tesis de la EMEA en cuanto a que las variables farmacocinéticas son más sensibles que las farmacodinámicas o clínicas para detectar falta de equivalencia.

Lo más abundante son las publicaciones de series cortas y casos aislados en los que se denuncian recaídas o aparición de efectos adversos tras la sustitución, siendo muy difícil probar con certeza absoluta que la razón del problema fue exclusivamente el cambio [138]. Otras opiniones derivan de encuestas realizadas entre facultativos siendo bajo el porcentaje de los médicos que responden (4,7% a 21,6%) y de ellos alrededor del 50% certifican la aparición de CE o efectos tóxicos con el cambio. Presumiblemente son estas experiencias negativas la razón que los lleva a participar, lo que resta valor a los resultados [146-148].

En resumen, podemos afirmar que no hay evidencia de alto nivel de la ausencia de equivalencia terapéutica entre FAE genérico y FAE innovador, pero por contra, los estudios disponibles no son suficientemente potentes para demostrar que los FAE genéricos son similares a los FAE innovadores en eficacia y tolerabilidad en toda la población epiléptica [149]. Por lo tanto, toda la evidencia actual es de nivel IV.

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Pregunta 165. ¿Qué ventajas y desventajas tienen los fármacos genéricos: coste, farmacocinética, índice terapéutico?

La principal ventaja que aportan los fármacos genéricos es un precio mucho menor que el de los innovadores, al no estar obligada la empresa que los comercializa a invertir en su investigación, desarrollo ni promoción, pero, por otro lado, una serie de cuestiones resumidas en la tabla 26.1, generan desconfianza y preocupación a pacientes y médicos responsables, en relación con la utilización de fármacos genéricos en el caso concreto de las epilepsias. Esto es debido fundamentalmente a las peculiares dificultades de su control farmacológico y a las repercusiones potencialmente graves inherentes a las CE. En esta enfermedad hay más en juego que en otras y la vida del epiléptico ya es lo suficientemente incierta como para añadirle una intranquilidad adicional [149]. Se han puesto en entredicho:

1. La validez de la metodología seguida en los estudios de bioequivalencia, en especial el hecho de admitir bioequivalencia media en vez de individual, lo que supone que en un ensayo para autorización, el 9% de los voluntarios sanos participantes pueden mostrar diferencias que superan el 20% en los valores de AUC que no se reflejan en un cómputo global.
2. Asumir que la equivalencia farmacocinética conlleva la farmacodinámica y la terapéutica sin una demostración por ensayo clínico.
3. La amplitud del criterio ± 20% para FAE con estrecho margen terapéutico en los que la diferencia entre concentración mínima tóxica y la mínima efectiva es menor de 2 veces, y pequeñas variaciones pueden tener consecuencias negativas.
4. La inocuidad de los cambios reiterados entre FAE genérico que provocarían oscilaciones de hasta 45% en los parámetros cinéticos.
5. La efectividad de los sistemas de inspección que aseguren el cumplimiento de la normativa y nos acrediten la seguridad de uso necesaria.
6. La incertidumbre de suministro en tiempo y lugar ya que las compañías que los mercantilizan al tener mucha competencia y escaso margen de ganancia, pueden desaparecer con facilidad o retirar el FAE genérico una vez finalizado el contrato que suele ser de 5 años. Estas circunstancias forzarían a cambiar de fabricante del preparado en un momento dado.

Igualmente se duda de la calidad que ofrecen las empresas involucradas en la fabricación de fármacos genéricos, de la inocuidad de los excipientes y que el cambio de apariencia del preparado no conduzca a errores en la toma de la medicación y a la falta de adherencia terapéutica, lo cual incrementa la mortalidad más de tres veces en los incumplidores del tratamiento en el caso de la epilepsia [150].

También se ha insistido en las consecuencias de esta política que podría suponer un freno a la investigación e innovación al ver reducidos sus dividendos las grandes empresas farmacéuticas [151, 152]. Algunos de estos puntos han sido contestados, casi exclusivamente desde los propios organismos oficiales [153] y se expresan en la tabla 26.2.

Al ahorro que supone el uso de FAE genérico hay que restar el coste de visitas adicionales a médico u hospital, el tiempo invertido en educación sobre el nuevo preparado, el gasto derivado de recaídas o reacciones indeseables, medidas de niveles plasmáticos, y otros [149]. Desde un punto de vista económico lo importante es el valor por proceso, donde se tengan en cuenta los costes directos e indirectos [154, 155]. No se han realizado estudios prospectivos bien detallados en este sentido a corto ni a largo plazo.

Finalmente, las implicaciones médico-legales que pueden derivarse de un cambio de FAE innovador a FAE genérico o entre FAE genéricos, son una incógnita en nuestro medio. El hecho de permitirse sustituciones por parte de las oficinas de farmacia, sin conocimiento ni conformidad del paciente ni del médico prescriptor, confiere a este estamento una gran responsabilidad en el caso de un fallo terapéutico. La tabla 26.3 muestra el flujo de dispensación en nuestro país. Compartimos con la Academia Americana de Neurología la necesidad de una legislación que exija un consentimiento informado de pacientes y médicos responsables, en el caso de llevarse a cabo la sustitución de tratamiento con FAE en las oficinas de farmacia [156].

TABLA 26.1

FAE genéricos
VENTAJAS	INCONVENIENTES	RECELOS
Menos costosos (ahorro hasta del 80%) Sostenimiento del sistema Países en vías de desarrollo La universalización de los nombres evita errores Su denominación indica el compuesto químico (usados en los sistemas de enseñanza)	Variaciones en biodisponibilidad, efecto terapéutico, seguridad y tolerabilidad con el de marca Diferencias en manufactura y excipientes** Su apariencia distinta con los de marca y entre ellos (bioapariencia) lo que conduce a confusiones, dudas, ansiedad y fallos de cumplimiento terapéutico Dificultad para pronunciar y recordar los nombres Dificultad para identificar el fabricante o proveedor Sus fichas técnicas no coinciden por completo con el de marca Suponen un freno a la investigación e innovación	Proliferación de empresas que los distribuyen, que a veces son desconocidas Proceden a veces de laboratorios ubicados en países con dudosa infraestructura, implicando menor calidad La variabilidad de precios entre ellos Los mismos fabricantes mercantilizan un fármaco original y su genérico a la vez La prescripción es inducida u obligada Sustitución en los puntos de venta reiterados (incentivos, falta de existencias, etc.)

** Factores que pueden establecer diferencias clínicamente apreciables

Tamaño de partículas, sus formas e isómeros, solución o sal y tipo, vehículo, excipiente y cohesionante, recubrimientos, grado de hidratación del cristal, adición de sustancias deshidratantes al envase, diluyente, viscosidad, PH, tipo y número de impurezas, recubrimiento entérico, solubilidad, agente de suspensión, envase y tapón, vidrio o plástico, sustancia de protección bacteriana, cantidad de componente activo relativa y absoluta, contaminantes, sustancias alérgicas primarias y secundarias en el producto, punto de fusión, ionización de ingredientes, factores de almacenamiento, tensión superficial, agentes correctores de sabor y colorantes, antioxidante utilizado, distribución, tamaño del comprimido o proporción superficie/comprimido, etc.

TABLA 26.2

OBJECIONES	RESPUESTAS
La bioequivalencia implica biodisponibilidad y no equivalencia del efecto terapéutico	La equivalencia en biodisponibilidad asegura la equivalencia terapéutica porque las variables farmacocinéticas son más sensibles para detectar diferencias que las farmacodinámicas o clínicas
Los estudios no incluyen enfermos en condiciones reales (adultos entre 21 y 35 años, sanos, dentro del 10% de su peso ideal, con dosis únicas y menores).	Los estudios en dosis única son más sensibles para detectar diferencias en la velocidad de absorción que los realizados en estado estacionario La variabilidad interindividual o entre subgrupos no afecta a una comparación que se realiza en un mismo individuo al que se le intercambia un producto La politerapia no afectará más a un genérico que al de marca si son bioequivalentes
Los estudios de bioequivalencia son de dudosa validez con FAE de rango terapéutico estrecho, con cinéticas no lineales, formulaciones de liberación sostenida, medicamentos racémicos con 2 ó más estereoisómeros, excipientes diferentes, etc.	Una cinética no lineal es un factor que se tiene en cuenta en las guías de diseño para definir las dosis a ensayar Se exigen estudios de dosis única y múltiple en casos de no linealidad por saturación del metabolismo No es posible que se acumulen más los metabolitos en los genéricos que en los originales si su velocidad y grado de absorción son equivalentes
Los excipientes y colorantes no son completamente inocuos (el estudio de bioequivalencia sería correcto pero la relación riesgo-beneficio distinta)	Si un excipiente causa variaciones se detectaría en los ensayos de bioequivalencia
La baja solubilidad es una limitación a la valoración de bioequivalencia	Al comparar la Cmax, Tmax y el AUC, los estudios de biodisponibilidad garantizan que la velocidad y grado de absorción son equivalentes, confirmando que no hay diferencias relevantes, con independencia de la alta o baja permeabilidad o solubilidad de los fármacos
El criterio “± 20%” es demasiado amplio para ciertos FAE	El criterio “± 20%” se aplica al IC del 90% por lo que la diferencia entre genérico e innovador debe ser mucho menor. En la mayoría de ocasiones estas diferencias no superan en 4% el AUC y en el 5% en la Cmax

TABLA 26.3

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Pregunta 166. ¿Puede sustituirse un FAE innovador por uno genérico o FAE genéricos entre sí?

El margen permitido de ± 20% en AUC y Cmax, entre FAE innovador y FAE genérico y no requerirse para la concesión de licencia de venta estudios de bioequivalencia individual, coloca a un grupo de pacientes en remisión, en excesivo e indebido riesgo de reaparición de las CE con las implicaciones que esto conlleva, como pérdida del puesto de trabajo, supresión del permiso de circulación, merma de autoestima, lesiones de mayor o menor gravedad e incluso la muerte. Hasta no disponer de estudios de bioequivalencia individual o de un método para identificar el subgrupo de pacientes susceptibles, no es aceptable el cambio de un FAE innovador por su FAE genérico en aquellos que permanecen libres de CE, ante la posibilidad de recaída o aparición de efectos adversos [157]. La sustitución de un FAE innovador por su FAE genérico en un paciente controlado puede inducir la reaparición de CE o efectos adversos, en especial si es de estrecho índice terapéutico.

Los FAE más recientemente comercializados con índice terapéutico más amplio y cinética lineal, son en teoría menos peligrosos que los clásicos, pero carecemos de amplia experiencia en este sentido. Sí es conocido que alrededor del 13% de 1354 personas a las que se obligó a cambiar a un genérico de LTG retornaron al innovador de LTG, en contraste con un 1,5% con estatinas y un 3% con fármacos antidepresivos. Aunque no se analizaron los motivos de la decisión, sí se constató que los que continuaron con LTG genérica precisaron incrementos del 6,2% de la dosis diaria, lo cual encareció el FAE genérico [158].

Para la aprobación de un fármaco genérico no se exigen estudios de biodisponibilidad con otros genéricos de la misma sustancia de diferentes empresas farmacéuticas. Los intercambios entre FAE genérico pueden llegar a ocasionar oscilaciones en las concentraciones sanguíneas en una cuantía doble a las que resultarían tras la sustitución de un FAE innovador por una FAE genérico, ampliando aun más la posibilidad de fracaso, bien por aparición de CE o por efectos adversos y por consiguiente no deben ser intercambiados.

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Pregunta 167. ¿Pueden utilizarse fármacos genéricos como tratamiento inicial o de terapia añadida?

No hay otros inconvenientes para indicar un FAE genérico como tratamiento de inicio o como terapia añadida con ese FAE, que el peligro que suponen las permutas de diferentes preparados comerciales del FAE genérico en las oficinas de farmacia, o el reemplazo obligado por desaparición de la entidad mercantil. La introducción de FAE genérico en epilepsia de nuevo diagnóstico o en asociación tras fracaso de la monoterapia puede ser aceptable. Se deben explicar las normas de autorización del FAE genérico al ser prescrito, para reducir ansiedad y mejorar el cumplimiento terapéutico, y la necesidad de no intercambiar las distintas formulaciones de FAE genérico. Es pertinente vigilar resultados clínicos y, en su caso, monitorizar niveles plasmáticos, especialmente cuando son empleados en asociación. Se debe recordar la obligación de comunicar la desestabilización de una epilepsia o la aparición de efectos adversos tras la aplicación de un FAE genérico a los órganos de farmacovigilancia autonómicos o nacionales (Art. 53.2, Ley 29/2006). En grupos especiales (niños, gestantes, ancianos, pacientes pluripatológicos) se ha propuesto por distintos autores no utilizarlos en ningún supuesto [151, 156, 159].

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Pregunta 168. ¿Cuáles son las recomendaciones de distintos organismos internacionales?

Las recomendaciones expresadas por las principales sociedades científicas internacionales son diversas. La Guía Británica para el tratamiento de la Epilepsia (NICE) muestra una reserva total al indicar que la evidencia disponible es insuficiente para recomendaciones generales, pero le preocupan los intercambios con FAE de estrecho índice terapéutico [160]. La Guía Escocesa para el tratamiento de la Epilepsia (SIGN) señala que las formulaciones genérica e innovadora de los FAE no son intercambiables, lo que contrasta con la aceptación de fármacos genéricos en otras áreas terapéuticas en otras guías clínicas del SIGN [161]. Los Capítulos italiano [138] y alemán [162] de la ILAE contemplan la posibilidad de introducir un FAE de formulación genérica de inicio ya sea en monoterapia o en asociación, manteniendo siempre el producto de la misma empresa farmacéutica. La Academia Americana de Neurología [156] y el Grupo de Estudio de Epilepsia de la Sociedad Española de Neurología [163] recomiendan no realizar cambios en epilépticos controlados y grupos de riesgo y no permitir sustitución de FAE en las oficinas de farmacia sin consentimiento del paciente y del médico responsable.

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Recomendaciones // FAE genéricos

Recomendaciones // FAE genéricos	Grado de recomendación
No es aceptable intercambiar un FAE innovador o de marca, por un FAE genérico en un paciente epiléptico controlado	RS
Puede iniciarse un tratamiento con un FAE concreto, ya sea en monoterapia o en asociación, con un genérico	RS
No es aceptable intercambiar FAE genéricos de distintas empresas farmacéuticas entre sí	RS
Se deben explicar al paciente las normas de autorización del FAE genérico al ser prescrito, para mejorar el cumplimiento terapéutico y advertirle de la necesidad de no intercambiar las distintas formulaciones de genéricos	RS
En caso de aparición de CE o de efectos adversos, tras la introducción de un FAE genérico, se deben analizar exhaustivamente las razones del fracaso	RS

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Capítulo 27.- Cirugía de la epilepsia

El tratamiento quirúrgico para ciertos tipos de ER ha sido una opción terapéutica desde hace más de un siglo. El desarrollo de los nuevos procedimientos diagnósticos, particularmente de la MVEEG y las pruebas de imagen cerebral estructural y funcional, así como de las técnicas quirúrgicas ha aumentado el interés y el incremento de actividad de la cirugía de la epilepsia en las dos últimas décadas. Esta cirugía está especialmente indicada en determinados tipos de epilepsia focal refractaria, sobre todo en la epilepsia temporal medial y en las epilepsias focales neocorticales causadas por lesiones crónicas, en los que los resultados en cuanto a la erradicación de CE son excelentes. Cuando se demuestre que un paciente epiléptico es refractario a FAE y sea factible su cirugía, una intervención quirúrgica precoz, puede prevenir las consecuencias negativas del mal control de las CE durante periodos vitales del desarrollo psíquico y social [164].

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Pregunta 169. ¿Qué se entiende por cirugía de la epilepsia?

El concepto de cirugía de la epilepsia queda reservado para aquellas intervenciones que se realizan sobre el SNC con el fin de tratar la ER [130, 131]. El objetivo final de la cirugía de la epilepsia es eliminar o disminuir la tendencia del cerebro a generar CE de forma recurrente y evitar el deterioro de las funciones cerebrales que se asocia en los pacientes con la persistencia reiterada de CE. Se debe esperar al menos 2 años de ER activa antes de llegar a la cirugía excepto en los síndromes denominados catastróficos que debutan en la primera infancia, dónde debe realizarse una cirugía precoz, por la gravedad de la epilepsia y por conllevar menor riesgo de secuelas dada la enorme plasticidad cerebral a estas edades [165]. Antes de plantearse la intervención, el paciente debe haber recibido tratamiento con dos FAE en monoterapia y al menos una combinación de dos FAE, adecuados para el tipo de CE y síndrome epiléptico y haber cumplido de forma impecable con la pauta terapéutica indicada a las dosis máximas toleradas y a pesar de ello, seguir padeciendo CE. Del total de pacientes con ER entre un 15 y 35% serán candidatos a cirugía de epilepsia, lo que constituye entre un 5 y un 10% de la población epiléptica total [113, 166].

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Pregunta 170. ¿Qué técnicas quirúrgicas existen en cirugía de la epilepsia?

La intervención óptima sería aquella capaz de eliminar la generación de CE sin producir alteraciones funcionales inaceptables, aunque esto no siempre es posible. Se puede decir a grandes rasgos que existen dos tipos de operaciones: unas, que se podrían considerar curativas, en las que se intenta resecar toda la zona epileptógena y que va encaminada a suprimir las CE, y otras paliativas, en las que por las características del paciente, solo se plantea disminuir la excitabilidad cortical o desconectar las vías de propagación de las CE y que va orientada a disminuir el número de CE o modificar sus características [130, 131, 165] (Tabla 27.1).

>Procedimiento quirúrgico	>Indicaciones habituales	>Resultados: Sin CE	>Posibles efectos adversos específicos
>Lesionectomía	>Lesiones temporales y extratemporales circunscritas	>60 – 90 %	>Déficit neurológico focal
>Lobectomía temporal anteromedial	>Esclerosis temporal medial >Lesiones amplias del lóbulo temporal >Epilepsia lóbulo temporal criptogénicas	>60 – 75 %	>Afectación de campo visual >Déficit de memoria verbal o visual leves >Disnomia en hemisferio dominante
>Amigdalo-hipocampectomía >selectiva	>Esclerosis temporal medial >Lesión focal en amígdala-hipocampo	>60 – 75 %	>Paresia III par transitoria >Ictus de arteria coroidea >Ídem a lobectomía temporal anteromedial
>Resección cortical	>Epilepsia focal con lesión no bien circunscrita >Epilepsia focal cortical no lesional	>25 – 40 %	>Déficit neurológico focal
>Hemisferectomía o variantes >Resección multilobar	>Síndrome de Sturge-Weber. >Malformaciones del desarrollo cortical extensas >Encefalitis de Rasmussen >Epilepsia hemipléjica infantil o Síndrome HHE >Otras gliosis extensas	>60 – 80 %	>Aumento del déficit neurológico previo >Hidrocefalia
>Sección del cuerpo calloso >(parcial o total)	>Síndrome de Lennox-Gastaut, >epilepsia focal o multifocal, con >predominio de “CE de caída”	¯> 5 % sin CE >// 35 % en >“CE de caída”	>Mutismo posquirúrgico transitorio >Desconexión interhemisférica (en la sección total)
>Transección subpial múltiple	>Epilepsia focal en áreas elocuentes >Síndrome de Landau-Kleffner	>16% sin CE >// 60-70% de reducción > al 95%	>Déficit neurológico focal

Tabla 27.1.- Técnicas quirúrgicas utilizadas en cirugía de la epilepsia

La resección cortical está indicada en pacientes con CE en las que el foco epiléptico está ubicado en zonas cerebrales bien localizadas y éstas pueden ser resecadas con seguridad de no producir un déficit neurológico intolerable. Dentro de las técnicas de resección se encuentran:

• Resección antero-medial del lóbulo temporal: La lobectomía temporal anterior con amigdalo-hipocampectomía es el procedimiento más utilizado en cirugía de la epilepsia por ser la epilepsia del lóbulo temporal medial la más frecuente de todas las ER y con la que mejores resultados se obtienen. La resección se amplía en convexidad hasta un máximo de 6-6,5 cm. en hemisferio no dominante y 4-4,5 cm. en dominante, para evitar afectación del lenguaje [167, 168]. La amigdalo-hipocampectomía selectiva es otra técnica utilizada en resecciones temporales mediales, con similares resultados en cuanto a control de CE y en algunos estudios, con menor riesgo de déficit de memoria, según los casos [166]. La esclerosis de hipocampo es la patología fundamental en estudios histopatológicos, constituyendo entre un 50-65% en adultos. En niños, predominan los tumores neurogliales y las malformaciones del desarrollo cortical.
• Lesionectomía: Consiste en la extirpación selectiva de la lesión que afecta la corteza, habitualmente con sus márgenes, siendo únicamente necesario demostrar que la zona epileptógena coincide en su totalidad con el área de lesión estructural y no existe tejido adyacente o distante implicado en la génesis de las CE [113, 130, 131, 165, 166].
• Resecciones neocorticales sin lesión o con lesión mal circunscrita: Estas operaciones requieren un estudio mucho más detallado para identificar los límites de la zona epileptógena y de las áreas esenciales de corteza elocuente adyacentes, debiéndose demostrar la epileptogenicidad del tejido lesional en el caso que exista. Es la técnica más frecuente en epilepsia pediátrica [165]. Se detecta lesión en series quirúrgicas en torno al 75%, siendo las más frecuentes los tumores neurogliales, gliosis diversas y malformaciones del desarrollo cortical.
• Hemisferectomía y variantes (hemisferectomía funcional, hemidecorticación, hemisferotomía periinsular, y otras) y resecciones multilobares amplias: Son el exponente máximo de las técnicas de resección y de desconexión. La hemisferectomía anatómica dejó de utilizarse por el riesgo de hemosiderosis cerebral superficial, y en su lugar se realizan otras técnicas funcionales, que incluyen resección y desconexión combinada en algunas variantes y desconexión total del hemisferio completo en la hemisferotomía periinsular, todas ellas con resultados superponibles a la hemisferectomía. El objetivo de la evaluación prequirúrgica en estos casos es determinar la extensión de la alteración funcional y estructural del hemisferio afectado y si el hemisferio contralateral está razonablemente intacto. Se indica en pacientes con ER asociadas a lesiones amplias de un hemisferio y déficit neurológico severo dependiente de ese hemisferio, por lo general aparecidas en la infancia, debidas a procesos traumáticos, inflamatorios, degenerativos o de tipo congénito [113, 165].

En cuanto a las técnicas de desconexión, se realizan en aquellos pacientes que tienen varias zonas corticales con propiedades epileptógenas o bien que tienen la zona epileptógena ubicada en una región que no puede ser resecada. Entre ellas tenemos, además de la hemisferotomía periinsular, las siguientes:

• Transecciones subpiales múltiples: Se utiliza como alternativa a la resección cortical cuando el foco coincide con un área elocuente. Puede realizarse de forma aislada o asociada a resección cortical. Técnicamente consiste en realizar cortes perpendiculares de milímetros de profundidad interrumpiendo las conexiones interneuronales horizontales conservando las verticales, con preservación de la función cortical. Con esto no se impide la aparición de CE, pero se dificulta la generación y propagación de descargas epilépticas al desagrupar grupos de neuronas con potencialidad epileptogénica. Se indica en epilepsias neocorticales en áreas elocuentes del lenguaje, motoras y sensitivas. También se ha utilizado en el síndrome de Landau- Kleffner [169].
• Sección del cuerpo calloso: Se trata de una técnica paliativa utilizada en pacientes con ER grave y que no son candidatos a resección cortical. Con esta técnica se trata de impedir la generalización de la descarga crítica, y con esto se puede proporcionar una mejoría importante en la calidad de vida de los pacientes. En general, se seccionan los dos tercios anteriores del cuerpo calloso. Los mejores resultados se obtienen cuando existe una historia bien documentada de CE incapacitantes de “caída brusca” como síntoma principal, habiéndose realizado en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut y epilepsia multifocal con CE tónicas o atónicas frecuentes [113, 165].

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Pregunta 171. ¿Qué pacientes son los que más se benefician con la cirugía?

Existen una serie de patologías que han venido a llamarse de forma gráfica, “síndromes remediables con cirugía” porque tienen una historia natural conocida, siendo habitualmente muy refractarias a FAE, su evaluación prequirúrgica es relativamente fácil e incruenta y la cirugía ofrece unos excelentes resultados [164]. En éstas, la cirugía debería practicarse lo más precozmente posible, una vez demostrada la habitual refractariedad. Se consideran síndromes remediables quirúrgicamente:

• Epilepsia del lóbulo temporal medial secundaria a esclerosis del hipocampo: Es probablemente la forma de epilepsia más común y una de las más refractarias al tratamiento médico. Aparece en las dos primeras décadas de la vida y suele hacerse refractaria a FAE al final de la adolescencia o en el adulto joven.
• Lesiones estructurales corticales benignas circunscritas y de diversas localizaciones en áreas de escasa o moderada elocuencia.
• Epilepsias infantiles catastróficas secundarias a lesiones diversas y que puedan ser subsidiarias de resecciones amplias o alguna variante de hemisferectomía: Se denominan catastróficas por la elevada frecuencia y refractariedad absoluta de las CE y por estar asociadas a un importante retraso del desarrollo. Se incluyen patologías como hemimegalencefalia y otras malformaciones del desarrollo cortical difuso hemisférico, síndrome de Sturge-Weber, esclerosis tuberosa, encefalitis de Rasmussen y gliosis de diversa índole como la Epilepsia hemipléjica infantil o síndrome HHE (Hemiplejía-Hemiconvulsión-Epilepsia).

Otros pacientes con ER que no pueden ser incluidos entre los anteriores, como son los que padecen epilepsia focal sin lesión detectable en imagen estructural, o con lesión asentada en zonas de alta elocuencia o bien lesiones amplias y mal circunscritas, pueden ser considerados potenciales candidatos a cirugía, si bien en ellos el estudio prequirúrgico va a ser mucho más complejo y exhaustivo, van a precisar la mayoría de las veces de registros vídeo-EEG prolongados con electrodos intracraneales y su evolución tras la cirugía no es tan satisfactoria como la de los “síndromes quirúrgicos”. En estos casos, se debe profundizar en las posibilidades de tratamientos médicos emergentes antes de plantearse la resección [166]. En términos generales, los pacientes subsidiarios de cirugía tienen síndromes criptogénicos o sintomáticos, ya que los idiopáticos excepcionalmente tienen indicación quirúrgica, y los candidatos a técnicas de resección tienen síndromes epilépticos relacionados con la localización.

Además del síndrome epiléptico es importante el análisis de determinados aspectos paralelos en los pacientes con ER candidatos, para sentar la indicación de cirugía. Entre éstos se encuentra la necesidad de un adecuado balance entre los riesgos del estudio prequirúrgico y de la intervención, frente a la gravedad e impacto de la enfermedad en el desarrollo psicosocial y en la calidad de vida del paciente. Por otro lado, es fundamental la cooperación y motivación por parte del paciente para aceptar los procedimientos de evaluación prequirúrgicos, la intervención y el seguimiento del tratamiento posquirúrgico. Aunque la edad avanzada y el retraso mental, no son contraindicaciones formales, pueden condicionar en ocasiones la indicación de cirugía [167].

Evidencia	Nivel
El estudio prequirúrgico y la cirugía de la epilepsia tienen riesgos. El impacto en el desarrollo picosocial y en la calidad de vida del paciente con ER a largo plazo puede tener mayor riesgo y gravedad	IV
En ocasiones la edad y el retraso mental pueden constituir factores limitantes para la cirugía de la epilepsia	IV

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Pregunta 172. ¿Qué evidencias existen sobre la eficacia de la cirugía de la epilepsia?

Existe alto nivel de evidencia en la epilepsia del lóbulo temporal medial, aportada por un ensayo clínico controlado aleatorizado con 80 pacientes seguidos durante un año, en el que se demostró la desaparición de CE invalidantes en el 58% de los tratados con cirugía, frente a un 8% de los pacientes tratados con FAE (p<0,001), así como una mejor calidad de vida en el grupo intervenido. Un 38% de los pacientes tratados con cirugía quedaron libres de todo tipo de CE, con respecto al 3% de los tratados con FAE; no hubo muertes en el grupo quirúrgico y sí se produjo una en el grupo tratado con FAE. La lobectomía temporal anterior es superior al tratamiento con FAE en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal medial [168]. Es conocido desde hace más de una década, que la resección completa del hipocampo se asocia a un mejor resultado que la parcial, sin objetivarse un peor rendimiento neuropsicológico posquirúrgico [170].

Los resultados de dos revisiones sistemáticas a largo plazo (más de 5 años) demuestran un porcentaje de control de CE en epilepsia temporal del 61%, siendo mayor en epilepsia tumoral (76%) y menor en pacientes mayores de 50 años (41%), estudios antiguos (54%) y aquellos con seguimiento mayor de 10 años (45%) [171, 172]. En una revisión sistemática se concluyó que los pacientes afectos de epilepsia del lóbulo temporal con CE parciales invalidantes y refractarias a FAE, deberían ser referidos a centros de cirugía de la epilepsia si bien los criterios de refractariedad no están del todo precisados [164].

En epilepsia neocortical tanto temporal como de otros lóbulos, se obtienen éxitos en el 60-90% en las epilepsias focales con lesión, excepto en las malformaciones del desarrollo cortical. En estas últimas, así como en las formas criptogénicas, no se modifica el pronóstico según la localización del foco (temporal, frontal, parietal u occipital), y es necesario en la mayor parte de los casos, realizar un estudio con electrodos intracraneales y se suelen precisar resecciones amplias. A pesar de todo, el pronóstico es peor que en los casos de epilepsia sintomática a otro tipo de lesiones [113, 165-167]. En una revisión sistemática, se aportaba un control completo de CE del 49%, 21% con mejoría de CE y 30% sin mejoría de un total de 298 pacientes con todo tipo de epilepsias neocorticales. Se puede concluir, que aunque son numerosas las series de casos referidas, no existe suficiente evidencia para realizar una recomendación plena y definitiva sobre la cirugía en pacientes con epilepsia neocortical [164].

En la revisión sistemática con evolución a largo plazo (más de 5 años) antes aludida, al analizar los pacientes con epilepsia neocortical, se agruparon los resultados en cuanto a control de CE por lóbulos, obteniendo un 27% de control de CE en epilepsia frontal, un 46% en occipital y un 46% en parietal. La epilepsia temporal neocortical es asociada a epilepsia de lóbulo temporal medial, y se obtiene un resultado conjunto del 61% de pacientes libres de CE. Cuando se agrupa la cirugía de epilepsia temporal y neocortical de otros lóbulos se obtiene una cifra global del 59%, alcanzándose los mejores resultados en malformaciones vasculares, en niños, en pacientes operados después de 1980 y con seguimientos mayores de 10 años [171].

En la misma revisión se registraron 169 casos de hemisferectomía y variantes con control completo de CE a los 5 años del 61%, un 35% de control de CE graves e invalidantes para la sección del cuerpo calloso y 16% para las transecciones subpiales múltiples [171]. En otro metaanálisis específico de transecciones subpiales múltiples, se obtuvo un resultado de 60-70% de paciente con una de reducción de más de un 95% de las CE [169].

Evidencia	Nivel
En epilepsia del lóbulo temporal medial, la cirugía es más efectiva que el tratamiento con FAE y mejora la calidad de vida	I
En epilepsia del lóbulo temporal medial, la resección completa del hipocampo es más efectiva que la resección parcial	II
En los pacientes con epilepsia neocortical con lesión y con CE invalidantes y refractarias a FAE, en los que no haya contraindicación quirúrgica, la cirugía ofrece beneficios frente al tratamiento médico a largo plazo	III
En los pacientes con ER y déficit focales consecutivos a procesos estructurales de un hemisferio, la hemisferectomía funcional o alguna de sus variantes es superior al tratamiento médico a largo plazo	III

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Pregunta 173. ¿Cuáles son los efectos adversos más frecuentes con las distintas técnicas de cirugía?

Las secuelas de la lobectomía temporal anterior más amigdalo-hipocampectomía son habitualmente bien toleradas y transitorias. La más frecuente consiste en cuadrantanopsia superior homónima contralateral, habitualmente no percibida por el paciente, siendo menos frecuente una disnomia, habitualmente transitoria, de aparición en la cirugía del hemisferio dominante. También puede producirse afectación de memoria verbal o visual, dependiendo su cuantía del estado de memoria del paciente previo a la cirugía [113, 166]. En la amigdalo-hipocampectomía selectiva se han descrito paresias aisladas del III par y existe un mínimo riesgo de ictus en el territorio de la arteria coroidea, además de la posible afectación visual, mnésica y del lenguaje que aparece, en la lobectomía temporal estándar. La lobectomía temporal y amigdalo-hipocampectomía también se ha asociado a depresión posquirúrgica, más frecuente en los pacientes con resección del lóbulo temporal derecho [167].

En las exéresis neocorticales el riesgo de complicaciones depende en parte del tipo de estudio, ya que la implantación de electrodos intracraneales tiene un riesgo incrementado, aunque escaso, de infección y hemorragia. En un estudio multicéntrico sueco, de 205 registros con electrodos intracraneales se produjeron solo complicaciones menores en el 6,9% de los pacientes [173]. Cuando la intervención se realiza sobre áreas motoras, sensitivas o del lenguaje, existe mayor riesgo de morbilidad por déficit en esta esferas, aunque este riesgo disminuye si se practica con mapeo cortical previo, cirugía en paciente despierto y se realiza resección asociada a transecciones subpiales múltiples [166, 167, 169].

La hemisferectomía puede producir un empeoramiento del déficit motor, si éste no era completo, aunque generalmente es transitorio, excepto para la motilidad de la mano. Se agrava igualmente el déficit campimétrico si éste era parcial. Por todo ello es obligado valorar el balance riesgo-beneficio entre el déficit y control de las CE, que va acompañado habitualmente de mejoría en la esfera cognitiva y en calidad de vida. La hemisferotomía periinsular suele ser la técnica con menor morbilidad de todas las variantes de hemisferectomía [174].

Las transecciones subpiales múltiples suelen presentar escasas complicaciones y las que aparecen suelen ser transitorias y se deben a pequeños sangrados subpiales [169].

La sección del cuerpo calloso puede tener como secuela transitoria un cuadro de mutismo e indiferencia en el periodo posquirúrgico precoz, a veces prolongado. Otras menos probables son el síndrome de desconexión interhemisférica en el caso de callosotomía total y un incremento de CE focales en algunos casos. La morbilidad y mortalidad de esta técnica en sí son bajas [113].

Como complicaciones globales de toda la cirugía se describen déficit posquirúrgicos en el 6% e infecciones posquirúrgicas del 5% [171]. Como secuelas psiquiátricas el 25-40% presentan disforia, también transitoria. A pesar de esto, el porcentaje de depresión a largo plazo es menor en el grupo de pacientes intervenidos con respecto al grupo de pacientes tratados con FAE.

La mortalidad global es baja [173]. En el estudio aleatorizado de cirugía del lóbulo temporal no se registró mortalidad [168]. En una revisión sistemática, las complicaciones quirúrgicas se presentaron en el 11% de 556 pacientes, 3% experimentaron déficit neurológicos permanentes y 2 pacientes fallecieron al mes de la intervención [164]. Los resultados de la revisión sistemática realizada por la AHRQ (Agency for Healthcare Research and Quality) norteamericana, quedan reflejados en la tabla 27.2 [114].

Procedimiento quirúrgico	Mortalidad	Secuelas graves o permanente	Secuelas leves o transitorias
Cirugía sobre lóbulo temporal	0,24% (5/2065)	2% (42/2091)	6% (79/1339)
Cirugía sobre lóbulo frontal	1% (1/96)	8,4% (31/369)	36% (120/369)
Hemisferectomía o variantes	2,6% (7/266)	1,1% (3/266)	21,4% (41/193)
Sección del cuerpo calloso	0,93% (6/643)	3,6% (24/661)	22% (157/597)
Transección subpial múltiple	0% (0/236)	5,9% (14/236)	19,1% (45/236)

Tabla 27.2. Mortalidad y morbilidad global de los tipos de cirugía de epilepsia más habituales [114]

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Pregunta 174. ¿Los estudios que se realizan en la evaluación prequirúrgica deben ser estándar o adaptados a las características de cada paciente?

En el estudio de un posible candidato a cirugía de la epilepsia es necesario identificar de la forma más precisa posible la zona epileptógena y determinar que su extirpación o desconexión no causará secuelas inaceptables. La zona epileptógena es un concepto teórico que se define como el área cerebral indispensable para generar las CE y que debe ser resecada para dejar al paciente libre de CE. Esta zona, se infiere a partir de la asociación de una serie de pruebas complementarias diagnósticas [113, 166]. Son fundamentales en la definición de la zona epileptógena y podrían ser consideradas como las pruebas básicas, la MVEEG con electrodos de superficie, la RM de alto campo con protocolo específico de epilepsia y una valoración neuropsicológica. Otras pruebas, como la RM Espectroscópica y Funcional, la Tomografía con Emisión de Fotón Único (SPECT) ictal e interictal, la Tomografía con Emisión de Positrones (PET) interictal, la Magnetoencefalografía y la MVEEG con electrodos intracraneales, se deberán realizar en aquellos casos en los que con las pruebas básicas no se haya podido caracterizar bien la zona epileptógena. Por todo esto, para la determinación de la zona epileptógena, cada centro de cirugía de epilepsia debe contar con un protocolo bien estructurado y basado en la experiencia del equipo en las diferentes técnicas de estudio [175].

No están estandarizados en estudios consensuados o con alto nivel de evidencia, qué pruebas se deben realizar en cada una de las técnicas de resección. Ahora bien, debe realizarse a los pacientes una RM de alto campo, una MVEEG y un estudio neuropsicológico. Este último, en casos puntuales de epilepsias catastróficas de presentación precoz, resulta de difícil obtención y valoración. Con los datos obtenidos de estos estudios, en una gran parte de las epilepsias temporales mediales y de las epilepsias neocorticales con lesión bien circunscrita, puede llegarse a un diagnóstico prequirúrgico preciso y proceder a la cirugía [168, 175]. En casos de epilepsia temporal medial en los que existan dudas sobre bilateralidad crítica, o exista lesión neocortical asociada, a veces puede ser necesario practicar MVEEG con electrodos intracraneales invasivos (subdurales o profundos), ó semiinvasivos de foramen oval, y ocasionalmente, puede ser necesario el test de lateralización de memoria y lenguaje (Test de Wada), a pesar del avance creciente en las técnicas de imagen cerebral funcional [175].

En las resecciones neocorticales puede ser suficiente la delimitación precisa con las pruebas básicas para realizar una lesionectomía, que en algunos centros se realiza guiada por electrocorticografía. En determinadas patologías como las malformaciones del desarrollo cortical o cuando no se detecte lesión en RM estructural, se debe proceder a la implantación de electrodos intracraneales, para determinar con exactitud la extensión de la zona epileptógena y cuando ésta se localice en áreas elocuentes es precisa la práctica de mapeo cortical. En epilepsias neocorticales criptogénicas los estudios de neuroimagen funcional, fundamentalmente SPECT ictal, PET y técnicas de fusión de imagen funcional y estructural, pueden aportar información al decidir la zona de implantación de los electrodos intracraneales.

En pacientes con indicación de hemisferectomía funcional y callosotomía no suelen ser necesarios estudios muy exhaustivos, siendo suficiente con los resultados de las pruebas básicas. Los pacientes con indicación de transecciones subpiales múltiples precisan normalmente exploración con electrodos intracraneales y mapeo cortical [169].

El protocolo de estudio debe ser seleccionado de forma individualizada para cada paciente concreto, según las peculiaridades y necesidades del caso, así como de la experiencia de la unidad médico-quirúrgica. Algunos hospitales se basan más en registros neurofisiológicos de diversa complejidad y otros realizan la selección basándose más en la localización de lesión con técnicas avanzadas de imagen cerebral estructural y funcional. Ahora bien, todos los centros de cirugía de epilepsia deben contar con la suficiente formación y con todas las técnicas disponibles de MVEEG, para poder ofertar a los pacientes candidatos la mayor precisión diagnóstica y los mejores resultados posibles con la cirugía [130, 131, 165, 166, 175].

Evidencia	Nivel
Las características del paciente y la experiencia del centro influyen en el tipo de estudio prequirúrgico a realizar en todo paciente subsidiario de cirugía	IV

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Pregunta 175. ¿Qué debe hacerse con el tratamiento con FAE, si se logra el control absoluto de las CE tras la cirugía?

No es conocido con exactitud porqué muchos pacientes con un control completo de CE, experimentan recurrencia de CE después de la discontinuación de FAE tras un periodo de tiempo adecuado. Existe igualmente poca información de cuando y como debe realizarse la reducción y suspensión de medicación tras un intervalo postoperatorio libre de CE [176].

Los factores de riesgo de recurrencia de CE tras el cese de FAE posquirúrgico no se han determinado adecuadamente, no existiendo ECA al respecto. Sí existen algunas series basadas en observaciones clínicas retrospectivas, en las que se constató un porcentaje de recurrencia a los 2 y 5 años de la suspensión de FAE del 14% y 36% respectivamente [177]. En otro estudio prospectivo previo, los resultados fueron muy similares, con un 77% libre de CE tras suspensión de FAE al año, 72% a los 2 años y 66% a los 3 años. Por el contrario, únicamente un 3% y 7% de los pacientes que no suspendieron por completo FAE recurrieron las CE a los 2 y 5 años en este estudio [167]. Se observó que el mayor riesgo de recurrencia acontece en los 3 primeros años tras la discontinuación de FAE y que la posibilidad de recurrencia no se relaciona con el tiempo de tratamiento con FAE postoperatorio. El único factor de riesgo de recurrencia de CE tras la suspensión de FAE encontrado, fue la mayor duración de la epilepsia previa a la cirugía, de lo que se deduce la necesidad de cirugía precoz. Es un hándicap para la validez de las conclusiones el hecho que sea retrospectivo [167].

En el metaanálisis a largo plazo (más de 5 años), cuando se investigan los resultados de todos los tipos de cirugía, en cuanto al estado de tratamiento con FAE, de 15 series de cirugía en los que no se especificaba si estaban o no con CE, el 20% permanecían libres de FAE, en monoterapia el 41% y en politerapia el 31%. De los pacientes con epilepsia temporal, consiguieron el cese de FAE el 14%, 50% estaban en monoterapia y 33% en politerapia. Los porcentajes son incompletos, porque no todos los estudios daban datos de todas las categorías de tratamiento. En edad infantil, los resultados son mejores que en los adultos y en concreto, cuando se analizan todos los tipos de cirugía, el 27% de los niños estaban sin CE y sin FAE a los 5 años, frente a un 19% de los adultos [172]. En otro metaanálisis acerca de la evolución a largo plazo de CE y FAE tras cirugía del lóbulo temporal, el 25% de los adultos y el 31% de los niños, estaban sin CE y sin FAE [176]

De las diversas publicaciones, se desprende para todos los tipos de cirugía y para todas las edades, que alrededor de las dos terceras partes de los pacientes que quedan libres de todo tipo de CE, y que suspenden los FAE tras un periodo prudencial, seguirán libres de CE y los que recurren lo suelen hacer en los primeros años del cese del tratamiento. No existen datos sobre la reducción parcial de FAE y el riesgo de recurrencia. Si consideramos como “epilepsia curada” la no recurrencia de CE tras un periodo prolongado (entre 2 y 5 años) de suspensión de FAE, se puede estimar que se alcanza en uno de cada cuatro pacientes intervenidos por epilepsia del lóbulo temporal, que en algún artículo reciente se eleva hasta un 42% sin CE y sin FAE a dos años [178].

Con estos datos, aunque los factores de riesgo para recurrencia de CE no han sido bien establecidos, parece que la disminución de FAE puede comenzar después de uno a dos años de cese de CE tras la cirugía, conociendo que en uno de cada tres pacientes recurrirán las CE. No obstante, una gran proporción de pacientes permanecen con auras y CE leves no discapacitantes y en tratamiento con un solo FAE. Hasta que no se realicen ensayos clínicos controlados con seguimientos prolongados sobre discontinuación de FAE, será difícil conocer con precisión cuantos pacientes son totalmente “curados” mediante cirugía.

Evidencia	Nivel
De los pacientes a los que se le practica cirugía de la epilepsia y quedan libres de todo tipo de CE, las dos terceras partes seguirán en remisión de CE si dejan de tomar FAE tras un periodo de tiempo adecuado	IV

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Recomendaciones // Cirugía de la epilepsia

Recomendaciones // Cirugía de la epilepsia	Grado de Recomendación
En todo candidato a cirugía de epilepsia se debe realizar un adecuado balance entre los riesgos de morbi-mortalidad y el beneficio resultante en calidad de vida. Así mismo es fundamental la motivación por parte del paciente para aceptar los procedimientos de estudio prequirúrgicos y la cirugía. En ocasiones la edad y el retraso mental pueden constituir factores limitantes	RS
El estudio prequirúrgico en todo paciente subsidiario de cirugía debe ser realizado en función de las características del paciente y la experiencia del centro en donde vaya a ser evaluado e intervenido	RS
Los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal medial con CE invalidantes y refractarias a FAE deben remitirse a un centro de cirugía de la epilepsia para valoración prequirúrgica, si bien los criterios de refractariedad no están bien establecidos	A
Al paciente con epilepsia del lóbulo temporal medial con CE invalidantes y refractarias a FAE, se le debe proponer la resección temporal si cumple criterios de cirugía tras el estudio prequirúrgico apropiado	A
En epilepsia del lóbulo temporal medial, la resección completa del hipocampo se asocia a un mejor resultado que la resección parcial, sin objetivarse un peor rendimiento neuropsicológico posquirúrgico	B
Los pacientes con epilepsia neocortical con lesión y que tengan CE invalidantes y refractarias a FAE, deben remitirse a un centro de cirugía de la epilepsia para valoración prequirúrgica	C
Al paciente con epilepsia neocortical con lesión y con CE invalidante sy refractarias a FAE, en los que se demuestre indicación quirúrgica y relación riesgo-beneficio positiva, se les debe proponer cirugía	C
Los pacientes con ER y déficit focales consecutivos a procesos estructurales de un hemisferio, deben ser evaluados para una hemisferectomía funcional o alguna de sus variantes y proponer cirugía si la relación riesgo-beneficio es positiva	C
A los pacientes que se le practique cirugía de la epilepsia y queden libres de todo tipo de CE, se les debe proponer la reducción paulatina de los FAE y si es factible la suspensión total tras un periodo de tiempo adecuado	RS

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Capítulo 28.- Otras formas de tratamiento en la epilepsia

A pesar de los avances en investigación farmacológica, alrededor de una tercera parte de los pacientes epilépticos continúan teniendo CE con el tratamiento farmacológico más idóneo. La cirugía ofrece a algunos de estos pacientes una remisión parcial o completa de la epilepsia a largo plazo e incluso la curación. No obstante, muchos epilépticos resistentes a FAE no son subsidiarios de cirugía por diversos motivos, estando condenados a seguir presentando CE con variable frecuencia e intensidad. En algunos de estos casos puede estar indicada alguna otra forma terapéutica ya consolidada en la práctica clínica o en fases experimentales avanzadas. En este capítulo se revisan estas formas de tratamiento alternativo, como la radiocirugía estereotáctica, las distintas técnicas de estimulación eléctrica y magnética, la DC y otros fármacos que pueden mostrar alguna utilidad en el tratamiento antiepiléptico.

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Pregunta 176. ¿Qué es la radiocirugía estereotáctica?

Es un técnica terapéutica en la que se aplica una dosis alta de radiación que proviene de una fuente externa, de forma estereotáctica, en un volumen reducido y localizado de tejido cerebral, provocando su destrucción diferida con una mínima irradiación de los tejidos circundantes. Se trata de un método no invasivo, que puede ser utilizado como alternativa a la neurocirugía convencional, irradiación craneal y braquiterapia en pacientes seleccionados con distintos tipos de lesiones intracraneales. La forma de irradiación puede ser mediante fotones procedentes del “Gamma-knife” o uno de los variados aceleradores lineales (“LINAC”), o mediante partículas pesadas generadas en sincrociclotrones de alto coste y uso complejo. Con todos los sistemas, es necesaria la colocación de un marco estereotáctico para la inmovilización y cálculo de la zona a tratar y posterior irradiación.

Desde hace años, la radiocirugía estereotáctica está consolidada como una forma de tratamiento muy efectiva en las malformaciones arteriovenosas y en ciertos tipos de tumores cerebrales benignos y malignos de pequeño tamaño [179]. La mayoría de los estudios de radiocirugía en epilepsia están realizados con “Gamma-knife”. Se sabe que la radiación gamma produce un efecto antiepiléptico y no es necesaria la necrosis tisular para inducir la desaparición de las CE, existiendo una respuesta dosis-dependiente [180, 181].

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Pregunta 177. ¿En qué pacientes epilépticos está indicada la radiocirugía estereotáctica?

Existen estudios con nivel de evidencia I que muestran una mejoría en el tamaño del tumor o en la supervivencia de pacientes con 1-3 metástasis cerebrales que recibieron radiocirugía estereotáctica asociada a radiación cerebral completa, comparados con pacientes que fueron sometidos solamente a radiación cerebral completa. El resto de estudios realizados con radiocirugía tiene un menor nivel de evidencia. Ahora bien, el número de publicaciones es tan amplio que permite recomendar la radiocirugía en pacientes con distintas lesiones de pequeño tamaño (< 3 cm.), bien sola o asociada a otras modalidades de tratamiento, especialmente en aquellas que estén situadas en zonas cerebrales de especial complejidad quirúrgica, cuando sean múltiples o en pacientes con contraindicación quirúrgica [179].

En el análisis de la evolución de las CE asociadas a tumores cerebrales y malformaciones arteriovenosas, habitualmente existe una eliminación o reducción considerable de las CE, meses después de la radiocirugía, en el 55 al 80% de los pacientes, siendo especialmente favorable en la epilepsia asociada a malformaciones arteriovenosas, en las que el cese de las CE es independiente de la desaparición o reducción del nido de la malformación [181].

El tratamiento radioquirúrgico de los angiomas cavernosos es controvertido, porque no se ha podido confirmar una clara evidencia de disminuir la probabilidad de causar una hemorragia cerebral. No obstante, sí ha sido demostrada una reducción de las CE asociadas (en torno al 50% de pacientes libres de CE) y se recomienda su uso para tratar la epilepsia asociada a cavernomas ubicados en zonas cerebrales muy elocuentes [180, 181]. Un estudio comparativo de tratamiento mediante radiocirugía versus cirugía de resección de cavernomas, demostró que la exéresis proporcionó un mayor control de las CE y una menor probabilidad de aparición de hemorragia [182].

La radiocirugía es un tratamiento eficaz y bien tolerado en los pacientes con hamartomas hipotalámicos que habitualmente cursan con CE gelásticas y de otros tipos, así como afectación cognitiva y de conducta. Dado el menor perfil de efectos adversos con radiocirugía con respecto a la cirugía, y su nivel de eficacia, debe ser recomendada como técnica de elección en estos individuos, a los que deben darse dosis de radiación en los márgenes de la lesión, para conseguir el mayor grado de eficacia [183].

Desde hace más de 10 años, se viene utilizando la radiocirugía estereotáctica en el tratamiento de la epilepsia del lóbulo temporal medial, con controversias diversas, debidas sobre todo a la precoz y alta efectividad de la cirugía de resección, en contraste con el efecto diferido y su correspondiente morbilidad, que genera la radiocirugía. No obstante, se ha confirmado como una forma de tratamiento eficaz y relativamente segura en estos pacientes, que sufren exacerbación transitoria de las CE parciales entre los 6 y 12 meses, a partir de los cuales experimentan una reducción paulatina de las CE, hasta su desaparición en un porcentaje similar a la cirugía de resección [180, 181]. Se ha comprobado que la eficacia es persistente en el tiempo, con un 60% de pacientes libres de CE durante un seguimiento superior a 5 años [184]. Un estudio realizado en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal medial tratados con radiocirugía estereotáctica, aleatorizados a recibir dosis bajas y altas de radiación, seguidos durante un periodo superior a 3 años, patrocinado por el Instituto Nacional de la Salud Norteamericano, ha concluido con buenos resultados en cuanto a su perfil de eficacia y estado neuropsicológico posterior [181]. Aunque son necesarios estudios con mayor volumen de pacientes y sobre todo análisis comparativos con la cirugía de resección del lóbulo temporal que tiene un nivel de evidencia I de efectividad, la radiocirugía puede ser recomendada en pacientes seleccionados con epilepsia del lóbulo temporal medial que tengan contraindicación o se prevea una alta morbilidad quirúrgica.

También se ha practicado sección del cuerpo calloso con radiocirugía estereotáctica, con mejoría equiparable a la cirugía abierta a los meses de ser practicada, y escasa morbilidad. No obstante, el futuro de la sección del cuerpo calloso mediante cirugía abierta o radiocirugía es incierto, dado el escaso número de pacientes que se benefician realmente con la técnica y porque la ENV tiene un perfil de indicaciones similar, con menor morbilidad [181].

Evidencia	Nivel
La radiocirugía es una terapia efectiva en el tratamiento de las CE asociadas a malformaciones arteriovenosas y tumores	III
La radiocirugía es un tratamiento efectivo en los pacientes con hamartomas hipotalámicos	III
La radiocirugía es un tratamiento efectivo en pacientes seleccionados con epilepsia del lóbulo temporal medial que tengan contraindicación para la cirugía o se prevea una alta morbilidad quirúrgica	III

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Pregunta 178. ¿Qué efectos secundarios tiene la radiocirugía estereotáctica en los pacientes con epilepsia?

Los efectos adversos de la radiocirugía son derivados del efecto de la radiación sobre el tejido cerebral, que en esencia son el edema cerebral y la radionecrosis, que habitualmente son leves si se programa bien la dosis y el volumen de tejido a tratar [179-181]. Los riesgos a largo plazo de la radiocirugía en epilepsia son desconocidos, pero basándose en estudios de radiocirugía en el tratamiento de tumores cerebrales, la probabilidad de complicaciones vasculares o neoplasias secundarias parece ser excepcional [180].

La radiocirugía estereotáctica en el tratamiento de la epilepsia del lóbulo temporal medial es muy atrayente, dado que evita una craniotomía y su morbilidad asociada. El principal obstáculo para la consolidación de la radiocirugía en este tipo de epilepsia es su efecto diferido y la aparición de morbilidad durante el periodo de latencia, que puede prolongarse hasta dos años, habiéndose descrito aumento de CE, EE, síntomas de hipertensión intracraneal e incluso casos de muerte relacionada con la epilepsia durante este periodo [180, 181]. Son habituales los cambios posradioterápicos sobre el lóbulo temporal tratado, consistentes en edema cerebral que se desarrolla a partir de los 6-12 meses y alcanza su acmé durante el segundo año; puede llegar a ser intenso y se requiere entonces el uso de corticoides de forma mantenida para su control [185].

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Pregunta 179. ¿Qué es la estimulación del nervio vago?

La ENV es una modalidad de tratamiento paliativo coadyuvante, que ha sido utilizada en más de 50 mil pacientes con ER desde hace unas dos décadas. Puede ser de utilidad, tanto para CE parciales como generalizadas, incluso en pacientes que no han respondido al tratamiento quirúrgico de la epilepsia. Consiste en la estimulación intermitente del nervio vago, producida por un generador de impulsos eléctricos, que se coloca bajo la piel a nivel infraclavicular o periaxilar del lado izquierdo y está conectado con el nervio vago del mismo lado a nivel del cuello, mediante dos electrodos subcutáneos. El generador permite ser activado y desactivado y las características del estímulo se pueden modificar externamente. La batería del generador dura varios años y admite ser reemplazada bajo anestesia local. Los parámetros de estimulación como la frecuencia e intensidad de la corriente y la duración y la periodicidad del estímulo son programables, según las características del paciente. También, se pueden proporcionar estímulos adicionales a los programados para prevenir o abortar CE o parar la estimulación de forma temporal mediante un electroimán, incluso por el paciente o sus cuidadores, adecuadamente instruidos. El estímulo eléctrico se realiza en el lado izquierdo para evitar la bradicardia o arritmias que se generan cuando se aplican en el nervio vago derecho. El mecanismo de acción no es del todo conocido, aunque si se sabe que la ENV activa los circuitos talámicos y de otras estructuras límbicas, que se producen alteraciones de aminoácidos y neurotransmisores cerebrales y que se modifican los patrones EEG [186].

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Pregunta 180. ¿Qué evidencia existe acerca de la eficacia de la ENV en la epilepsia?

En un metaanálisis se analizaron dos ensayos aleatorizados y cegados, con un total de 312 pacientes con ER focal, mayores de 12 años, a los que se les implantó un sistema de ENV, con un periodo de evaluación de 3 meses tras el inicio de ENV [187]. La aleatorización fue a estimulación con frecuencia, amplitud de pulso y tiempo de administración de estímulo elevados, frente a frecuencia, amplitud y tiempo de administración de estímulo bajos. Los dos ensayos incluyeron grupos tratados con un control activo, aunque el paradigma de estimulación en el grupo control tenía una amplitud y frecuencia de estímulo mucho menor, asumiéndose la hipótesis de que el grupo tratado con estimulación alta, tendría una mayor reducción de CE. Los resultados mostraron una eficacia significativamente mayor de la modalidad de elevada estimulación frente a la de baja estimulación, con una odds ratio estimada de respondedores (mayor o igual al 50% de reducción de CE con respecto al periodo basal) de 1,93 (IC del 95% de 1,1 a 3,3). Se demostró una disminución de CE comprendida entre el 24,5 y el 28 % en el grupo de estimulación alta. Se estimó el abandono del tratamiento por cualquier causa, encontrándose que éste era poco frecuente, lo que sugería que se trata de un tratamiento bien tolerado. Los puntos débiles de estos ensayos eran el tiempo de seguimiento corto y que no se podía estimar el beneficio neto de la implantación de la ENV al no haber un grupo control sin ENV activa. A pesar de esto, un Comité de evaluación de la Academia Americana de Neurología, se pronunció manifestando que existía suficiente evidencia de clase I para indicar la ENV como eficaz y efectiva en pacientes mayores de 12 años con epilepsia parcial refractaria a FAE. No obstante, también se indicó que dado que la ENV no producía remisión de las CE en la mayoría de los casos y que es moderadamente invasiva y costosa, su uso debía de reservarse para aquellos pacientes con ER que no toleraran los efectos adversos de los FAE, en los que una reducción parcial en la frecuencia de las CE pueda mejorar significativamente su calidad de vida [188].

En los estudios a largo plazo se ha comprobado que su eficacia y efectividad se incrementa con el tiempo. En un estudio abierto con 440 pacientes con ER focal, se comprobó que de un 23% de pacientes respondedores a los 3 meses, se pasó a un 43% de respondedores al segundo y tercer año [189]. En otro estudio de largo seguimiento con 48 pacientes, de un 26% de reducción media de CE al año, se alcanzó el 52 % de reducción de CE a los 12 años de ENV; solo tres pacientes consiguieron una remisión de CE superior a 1 año [190].

Con posterioridad a su aprobación se demostró su eficacia en edad infantil y en epilepsia generalizada sintomática [186]. Así, en un estudio retrospectivo multicéntrico con 50 pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut de edad media de 13 años, a los 6 meses se alcanzó una disminución de al menos el 50% de las CE en el 58% de los pacientes y el número de CE atónicas se redujo al 55% a los 3 meses y al 88% a los 6 meses [191]. También, en estudios a largo plazo se ha comprobado una tendencia a la mejoría progresiva tras periodos de estimulación prolongada con ENV en estos pacientes [192].

Sus efectos positivos sobre el estado de alerta diurno y sobre la elevación del humor y calidad de vida, han llevado a que sea utilizado en pacientes con epilepsia menos grave que los pacientes incluidos en los ensayos clínicos iniciales [186]. Como resumen de los resultados de estos estudios, entre un tercio y la mitad de los pacientes se consideran respondedores, de los que muy pocos alcanzan la remisión completa de CE, otro tercio de los pacientes experimentan una reducción en el número de CE inferior al 50% y en el resto no se produce ninguna mejoría.

Evidencia	Nivel
La ENV puede ser efectiva en la reducción del número de CE en pacientes mayores de 12 años con ER focal y puede ser implantada tras un adecuado análisis del riesgo-beneficio	I
La ENV puede ser efectiva en la reducción del número de CE en pacientes de todas las edades con ER focal y generalizada sintomática y puede ser implantada tras un adecuado análisis del riesgo-beneficio	III
La eficacia del tratamiento tiende a mejorar paulatinamente a partir de los 6-12 meses posteriores a la implantación de la ENV	III

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Pregunta 181. ¿Qué efectos secundarios tiene la ENV?

En general se considera una forma terapéutica segura, con una baja frecuencia de complicaciones agudas graves, aunque se ha descrito asistolia en torno al 0,1% durante la colocación intraoperatoria del estimulador [186]. Sin embargo, esto no ha sido comunicado tras la cirugía. En una cohorte de 1819 pacientes tratados con ENV seguidos durante 3176 personas-año posimplantación, las tasas de mortalidad y de muerte súbita inesperada e inexplicada fueron similares a las encontradas en los ECA de FAE de segunda generación y en las cohortes de pacientes con ER a FAE [193]. Otras complicaciones perioperatorias ocasionales son la infección (3-6% de los casos), que puede requerir la retirada de la ENV, dehiscencia de la herida y parálisis de cuerda vocal.

Los efectos secundarios a largo plazo son leves o moderados y bien tolerados y aparecen durante los periodos de estimulación nerviosa [186]; los más frecuentes son ronquera, tos irritativa, disnea, parestesias, tortícolis o dolor en el cuello. La ronquera se debe a que por la estimulación se excitan fibras del nervio laríngeo recurrente que originan una adducción tónica de la cuerda vocal ipsilateral. En algunos pacientes esto puede originar disnea, especialmente durante el ejercicio. Estos síntomas se resuelven de forma espontánea, en la mayoría de los casos en los primeros 6-12 meses tras la implantación de la ENV, y en otros mediante reducción de la intensidad de la corriente, no requiriendo reintervención [189, 190]. Han sido descritos también trastornos del ritmo respiratorio y apnea obstructiva del sueño [192].

La mayor limitación de la ENV es que la gran mayoría de los pacientes no quedan libres de CE, su eficacia es similar en los ensayos a los FAE de segunda generación y la necesidad de programación y controles periódicos.

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Pregunta 181. ¿Qué efectos secundarios tiene la ENV?

En los últimos años existe un gran interés en la estimulación eléctrica cerebral directa para el tratamiento de la epilepsia, tanto a nivel de las estructuras cerebrales profundas como sobre la zona cortical epileptógena. No obstante, su desarrollo está siendo complejo, dado que la estimulación cerebral en la epilepsia se enfrenta a la dificultad de no disponer del control clínico directo en el tiempo operatorio como ocurre en pacientes con alteraciones del movimiento, que permite la optimización en la colocación del estimulador, sino que los resultados tienen que ser valorados a largo plazo en función de la evolución de las CE.

Estimulación eléctrica cerebral profunda

En un intento de inhibir la propagación de las CE o modificar el umbral de las mismas, se ha aplicado estimulación eléctrica sobre el cerebelo, sustancia negra, núcleo subtalámico, diversas regiones del tálamo y de los ganglios basales. Los resultados no han sido uniformes entre los distintos autores [194]. Se ha realizado un estudio piloto aleatorizado y a doble ciego con estimulación continua de la corteza cerebelosa superomedial en 5 pacientes con CE refractarias convulsivas generalizadas de diversos tipos, comprobándose una reducción significativa en las CE tónicas y tónico-clónicas a los seis meses de estimulación, que se mantuvo durante el periodo de estudio de dos años [195]. En algunos estudios abiertos se ha demostrado que la estimulación eléctrica continua sobre la región anterior del tálamo y sobre el núcleo subtalámico reduce la frecuencia de las CE, de forma diferida [194].

Estimulación eléctrica cortical sobre la zona epileptógena

Los estudios preliminares realizados en animales y humanos han demostrado la eficacia en la epilepsia tanto de la estimulación cortical continua como intermitente en respuesta a estímulo EEG. Ha sido publicado un estudio aleatorizado y a doble ciego realizado con 4 pacientes afectos de epilepsia temporal medial refractaria con contraindicación quirúrgica, a los que se aplicó estimulación eléctrica continua en hipocampo, actuando como controles los propios pacientes durante los periodos en los que no recibían estimulo eléctrico. La estimulación continua produjo una reducción del 15% de CE, aunque los resultados no alcanzaron significación estadística, concluyendo los autores que la magnitud de la eficacia fue menor a la encontrada en los estudios abiertos [196].

La eficacia de la estimulación eléctrica cortical intermitente en respuesta a estímulo EEG ha sido probada en varios ensayos abiertos, demostrando su utilidad tanto en la supresión de la descarga epiléptica como en el cese de la CE electroclínica [194]. Actualmente está en marcha un estudio multicéntrico, aleatorizado y cegado, sobre la efectividad de la neuroestimulación eléctrica en respuesta a estímulo EEG en pacientes con ER (RNS™ - www.neuropace.com -). En el análisis de eficacia preliminar, con los 24 primeros pacientes, se ha obtenido una reducción del 50% de CE en el 43% de pacientes para las CE parciales complejas y en el 35% de pacientes para todos los tipos de CE [197]

La estimulación cerebral directa para la epilepsia es una opción terapéutica de futuro para un subgrupo de pacientes seleccionados, siendo necesarios nuevos ensayos que demuestren su auténtica efectividad en un mayor número de pacientes, los parámetros de estimulación ideal, las dianas cerebrales idóneas y unos criterios de selección apropiados.

Evidencia	Nivel
La estimulación eléctrica cerebral es en la actualidad una terapia experimental en pacientes con ER	IV

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Pregunta 183. ¿Es útil la estimulación magnética transcraneal en el tratamiento de la epilepsia?

La estimulación magnética transcraneal está siendo objeto de gran atención en el tratamiento de la ER en pacientes con focos identificables a nivel de convexidad cortical, dado que no requiere cirugía ni mantenimiento de estimuladores internos. En un estudio aleatorizado y a doble ciego, realizado con 21 pacientes con ER sintomática a malformaciones del desarrollo cortical, se realizó estimulación magnética transcraneal sobre la zona de la malformación de forma activa o ficticia, y se comprobó que disminuyeron significativamente el número de CE durante al menos los dos meses subsiguientes a la estimulación activa, así como el número de descargas epileptiformes, con efectos adversos leves y bien tolerados [198]. Otros autores, no han encontrado diferencias significativas en la reducción de CE, aunque si han encontrado disminución de la actividad epileptiforme interictal [199]

La estimulación magnética transcraneal en el tratamiento de la epilepsia es una modalidad atractiva y prometedora para un subgrupo de pacientes seleccionados con ER, aunque son necesarios nuevos estudios que demuestren su auténtica efectividad.

Evidencia	Nivel
La estimulación magnética transcraneal es en la actualidad una terapia experimental en pacientes con ER	IV

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Pregunta 184. ¿Qué es la dieta cetógena, cuantos tipos existen y que efectividad tiene en el tratamiento de la epilepsia?

La dieta cetógena (DC) es un tipo especial de alimentación que imita el estado metabólico del ayuno y consigue un efecto antiepiléptico a través de mantener el organismo en cetosis continua, mediante un régimen alimentario estricto, normocalórico, caracterizado por un aporte muy alto en grasas, bajo en hidratos de carbono y proteínas, pero suficiente para cubrir las necesidades nutricionales del paciente, incluidas las exigidas para el normal crecimiento en niños (relación grasas / carbohidratos + proteínas = 4 / 1).

En diferentes países y centros se aplican modificaciones sobre este esquema básico. En la actualidad, se utilizan distintos tipos de DC, que quedan recogidos en la tabla 28.1. Están en curso varios estudios prospectivos controlados y aleatorizados con el objetivo de evaluar diferencias entre algunas de estas variantes de DC, pero hasta el momento no se ha demostrado superioridad de unas sobre otras. El inicio gradual de la DC frente al ayuno inicial ha mostrado igual efectividad a largo plazo con menores efectos adversos iniciales [200].

Variantes de dieta cetógena (DC)	Comentarios
DC sin ayuno inicial	Igual efectividad a largo plazo con menores efectos adversos iniciales que con la DC con ayuno inicial
DC con modificación de la proporción de grasas / proteínas + carbohidratos, comprendida entre 2/1 y 5/1	Tratan de conseguir una mejor tolerabilidad
DC con preparados comercializados	Uso de fórmulas comerciales (Keto Cal® y otras) para mezclar con agua y obtener una solución equilibrada desde el punto de vista nutricional. Ideadas para pacientes alimentados a través de gastrotomía
DC con mayor aporte de triglicéridos de cadena media (dieta MCT), frente a la habitual DC con triglicéridos de cadena larga (dieta LCT clásica)	La dieta MCT es más cetogénica que la LCT, lo que permite una mayor incorporación de carbohidratos. No obstante, tiene más efectos adversos gastrointestinales.
DC modificada de Atkins	Restringe carbohidratos (10 g por día en niños y 15 g en adultos), sin restricción de proteínas, líquidos ni calorías. Trata de conseguir mejor tolerabilidad y menor índice de abandonos
DC de bajo índice glucémico	Permite una ingesta de carbohidratos más liberalizada, pero limitada para los que elevan más la glucemia como frutas, pan y féculas. Trata de conseguir mejor tolerabilidad y menor índice de abandonos

Tabla 28.1.- Tipos de dieta cetógena

Un metaanálisis reciente de 19 estudios observacionales con 1084 pacientes en total, la mayoría de ellos menores de 18 años con una edad media de 5,78 años para valorar la eficacia de la DC en un periodo de 24 meses ha demostrado una odds ratio estimada de 2.25 (IC del 95% = 1.69-2.98) de éxito en el tratamiento (más de un 50% de reducción de CE) entre los pacientes que mantuvieron la DC más de 3 meses frente a aquellos que la discontinuaron [201]. De los pacientes que siguieron con la DC durante 24 meses (alrededor del 40% de los que la iniciaron) consiguieron una reducción superior al 50% de CE el 83%; el 52% más del 90% de reducción y un 24% alcanzaron el control completo de las CE. El 50% de los pacientes suspendieron el tratamiento principalmente por la ineficacia en el control de las CE (46% de los que la abandonaron) y el incumplimiento del estricto régimen dietético que es preciso mantener. En un estudio prospectivo y abierto, del empleo de la DC modificada de Atkins en pacientes adultos de 18 a 53 años con ER se ha evidenciado su eficacia en los resultados preliminares [202].

No se han publicado estudios clase I ni clase II acerca de la eficacia de la DC, lo que es lógico debido a las dificultades que conllevaría realizar un estudio con cegamiento de un tratamiento tan complejo para pacientes, familiares y médicos. Además, el análisis de la respuesta de la epilepsia a la DC se ha sustentado en muchos estudios en la valoración del número de pacientes que han mantenido dicho tratamiento, basándose en la presunción de que los que se benefician con la DC en el control de las CE, es más probable que mantengan el tratamiento, lo cual comporta un sesgo hacia una valoración positiva de su eficacia. También debe tenerse en cuenta que hay pocas publicaciones disponibles con datos de calidad que analicen pacientes tratados más de 12 meses con la DC. En un estudio retrospectivo que revisó a 28 pacientes sometidos a DC, se comprobó su efectividad mantenida durante más de 6 años [203].

Evidencia	Nivel
La DC es una alternativa terapéutica probablemente efectiva para pacientes pediátricos con ER focal y generalizada	III
La DC es una alternativa terapéutica posiblemente efectiva para pacientes adultos con ER focal y generalizada	III

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Pregunta 185. ¿En qué pacientes epilépticos está indicada la DC?

La DC se ha empleado en pacientes de distintas edades con ER, tanto con CE parciales como generalizadas. En la mayoría de los estudios, los niños pequeños han mantenido el tratamiento durante más tiempo que los niños mayores y adolescentes, en parte por las mayores dificultades para conseguir una adherencia adecuada a la dieta de estos últimos [201].

La heterogeneidad en el diseño de los estudios y en la descripción de las variables no permite analizar qué pacientes son los que más se beneficiarían de la DC. Sin embargo, existen series de casos que describen el uso de la DC con buenos resultados, en el tratamiento de los espasmos infantiles, en el síndrome de Lennox Gastaut, en la epilepsia sintomática a esclerosis tuberosa, en el síndrome de Dravet, en la epilepsia sintomática a anomalías de la migración neuronal, en la epilepsia mioclónico-astática de Doose, en el síndrome de Rett y en otros síndromes epilépticos refractarios, especialmente los que cursan con CE mioclónicas. Los pacientes con CE generalizadas han mostrado mejor cumplimiento que los que presentan CE focales [201]. Los peores resultados se obtienen en pacientes con epilepsias focales sintomáticas y en pacientes con CE parciales complejas [204].

También, la DC se emplea en determinados errores congénitos del metabolismo, por un lado como tratamiento de primera línea de la epilepsia que suele presentarse en estas enfermedades, y también como sustrato para mantener el metabolismo energético cerebral. Así, está indicada en la deficiencia de piruvato deshidrogenasa, y en algunas deficiencias del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial entre otras.

Antes de iniciar la DC deben excluirse las contraindicaciones de ésta, como son las deficiencias de carnitina, primarias o secundarias, los defectos de la beta oxidación de los ácidos grasos, la presencia de enfermedades hepáticas o metabólicas que interfieran con la homeostasis de la glucosa o de los cuerpos cetónicos, las porfirias y algunas enfermedades mitocondriales como la deficiencia de piruvato carboxilasa, enfermedad en que la DC puede ser letal [201, 204].

Evidencia	Nivel
Determinadas alteraciones metabólicas pueden contraindicar la DC	III

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Pregunta 186. ¿Qué efectos secundarios y cuánto tiempo debe mantenerse la DC en el tratamiento de la epilepsia?

Los efectos adversos son relativamente frecuentes, y así, en el citado metaanálisis de 1084 pacientes fue la causa de discontinuar la DC en el 13.2% de los casos [201]. La mayoría de los efectos adversos son leves, no afectan la tolerabilidad y raramente precisan interrumpir el tratamiento. Los efectos secundarios precoces y transitorios que pueden minimizarse si se evita el ayuno inicial son hipoglucemia, acidosis metabólica, deshidratación y somnolencia. Otros efectos adversos precoces menos frecuentes son miocardiopatía, hepatitis, pancreatitis (asociada a hipertrigliceridemia, así como al uso concomitante de VPA) y alteraciones bioquímicas (hipoproteinemia, hipomagnesemia, hiponatremia). Los efectos adversos más comunes en pacientes en que se ha mantenido la DC al menos 3 meses, son las molestias gastrointestinales como anorexia (13%), náuseas o vómitos (5%) y estreñimiento (14-50%), irritabilidad (4%) y somnolencia (4%) [201]. En adultos son frecuentes la pérdida de peso y las irregularidades menstruales en mujeres.

Los efectos adversos tardíos más habituales son la aparición de dislipemia, de urolitiasis, de afectación del crecimiento a largo plazo, de fracturas y propensión a pequeños sangrados [203]. Un estudio de seguimiento prospectivo de 141 niños durante 2 años encontró un aumento de lipoproteínas aterogénicas VLDL y LDL, junto a una disminución del colesterol HDL [205]. Sin embargo, tiende a normalizarse con el transcurso del tiempo [203]. Se desarrollan cálculos renales en el 5-10% de los pacientes (mayor incidencia en tratamientos de duración mayor a 6 años). La DC produce un enlentecimiento de la velocidad de crecimiento en los niños más pequeños. Es frecuente la pérdida de peso durante los primeros 3 meses. El mantenimiento de la DC a largo plazo (más de 6 años) se asocia a una talla y un peso por debajo del percentil 10 [203]. La DC se relaciona con osteopenia y mayor riesgo de fracturas en tratamientos prolongados. Se aconseja de rutina el empleo de un polivitamínico junto a suplementos de calcio y de otros minerales [203].

Un estudio que analizó la función cardíaca de 20 pacientes pediátricos en tratamiento con DC encontró miocardiopatía manifestada con un intervalo QTc prolongado en tres pacientes y otros tres pacientes desarrollaron cardiomegalia [206]. En 1084 pacientes tratados con DC se encontraron 9 fallecimientos de los cuales 8 se consideraron no relacionados con dieta [201].

Por todos estos motivos, se aconseja que un experto en nutrición experimentado y un neurólogo o neuropediatra supervisen al paciente de forma estrecha y mantenida. Cuando la DC es efectiva, habitualmente se comprueba en las primeras dos semanas de su instauración. Si a los 2 meses no se ha producido una mejoría significativa, es poco probable que un tratamiento a largo plazo sea exitoso [200]. Cuando la DC es efectiva (más de un 50% de reducción del número de CE) suele mantenerse alrededor de 2 - 3 años, y posteriormente se retira de forma gradual, en un periodo de 6 – 12 meses. La suspensión de la DC también suele llevarse a cabo tras 2 años de tratamiento en aquellos pacientes que han adquirido un control completo de las CE, en muchos de estos pacientes tras una supresión previa completa de los FAE. Alrededor de un 20% de los pacientes libres de CE presentan recurrencia de éstas tras el cese de la DC. Por otro lado, es habitual que en los pacientes con buena respuesta a la DC se mantenga durante más tiempo, en parte por rechazo del paciente o familiares a interrumpirla [203].

Evidencia	Nivel
El seguimiento estrecho del paciente, vigilando el estado nutricional y los posibles efectos adversos mejoran los resultados de la DC	III

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Pregunta 187. ¿Qué otros fármacos no considerados como antiepilépticos tienen utilidad en el tratamiento crónico de la epilepsia?

Inmunoglobulinas.- Ha sido demostrado en un estudio abierto la utilidad de las inmunoglobulinas en el tratamiento de la encefalitis de Rasmussen y se ha recomendado su uso en aquellos pacientes en los que la hemisferectomía no esté indicada, en las raras formas de progresión lenta del adulto y en los casos de afectación bilateral [207]. No obstante, en sentido amplio el tratamiento de elección en la encefalitis de Rasmussen es la cirugía y el uso de las inmunoglobulinas debe ser reservado para estos casos y durante cortos periodos de tiempo. No existe indicación de usar inmunoglobulinas en otros supuestos de ER, tanto de la infancia como del adulto [208].

Tratamiento hormonal.-

Corticoides-ACTH. No existe evidencia de eficacia de los corticoides o ACTH en el tratamiento de la ER infantil [209], salvo en el tratamiento del Síndrome de West, en el síndrome de Landau-Kleffner y su variante punta-onda durante el sueño de ondas lentas [210] y en el tratamiento de la encefalitis de Rasmussen [207].

Gestágenos y antiestrógenos.- El uso de progesterona natural, progesterona sintética y citrato de clomifeno en mujeres con ciclos anovulatorios, pueden tener eficacia y efectividad en ER catamenial. Se debe administrar bajo control ginecológico y siempre que estén agotadas las posibilidades de tratamiento con FAE [6].

Otros.-

Antagonistas del calcio.- La flunarizina puede tener un efecto débil sobre las CE pero tiene una tasa alta de abandonos debido a efectos adversos, por lo que su uso no debe ser recomendado en general, como tratamiento coadyuvante de la epilepsia. No existen pruebas del beneficio de la nifedipina o nimodipino como tratamiento asociado en epilepsia [211].

Acetazolamida. Aunque no existen estudios controlados, es efectiva en terapia asociada en ER tanto en CE parciales como generalizadas, sobre todo mioclónicas y de ausencias [212]. Tiene pocos efectos secundarios, siendo su mayor inconveniente la aparición de tolerancia, por lo que se ha utilizado con resultados aceptables de forma intermitente en epilepsia catamenial [6].

Evidencia	Nivel
Otros fármacos no considerados antiepilépticos como inmunoglobulinas, hormonas esteroideas y acetazolamida pueden tener efectividad en pacientes seleccionados	III

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Recomendaciones // Otras formas de tratamiento en la epilepsia

Recomendaciones // Otras formas de tratamiento en la epilepsia	Grado de recomendación
La radiocirugía es una opción terapéutica eficaz en el tratamiento de las CE asociadas a malformaciones arteriovenosas y tumores	C
La radiocirugía es el tratamiento de elección en los hamartomas hipotalámicos	C
La radiocirugía puede ser utilizada en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal medial en los que se prevea una elevada morbilidad con la cirugía o exista contraindicación para la cirugía de resección del lóbulo temporal	C
La ENV puede ser efectiva en la reducción del número de CE en pacientes mayores de 12 años con ER focal y puede ser implantada tras una adecuado análisis del riesgo-beneficio	A
La ENV puede ser efectiva en la reducción del número de CE en pacientes de todas las edades con ER focal y generalizada sintomática y puede ser implantada tras una adecuado análisis del riesgo-beneficio	C
La estimulación eléctrica cerebral y la estimulación magnética transcortical son en la actualidad terapéuticas experimentales en pacientes con ER	RS
La DC es una alternativa terapéutica probablemente efectiva para pacientes pediátricos con ER focal y generalizada	C
La DC es una alternativa terapéutica posiblemente efectiva para pacientes adultos con ER focal y generalizada	C
Antes de iniciar una DC deben excluirse siempre las posibles contraindicaciones y una vez iniciada se debe realizar un seguimiento estrecho del paciente, vigilando el estado nutricional y los posibles efectos adversos	RS
El tratamiento con la DC debería mantenerse dos meses para comprobar si hay respuesta eficaz y cuando es efectiva mantenerse dos años, con posterior retirada gradual de ésta durante 6-12 meses	C
Otros fármacos no considerados antiepilépticos como inmunoglobulinas, hormonas esteroideas y acetazolamida pueden tener efectividad en pacientes seleccionados	C

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Capítulo 29.- Estilo de vida en el paciente epiléptico crónico

El tratamiento de las epilepsias incluye, además de la medicación específica, una serie de medidas higiénicas dirigidas a evitar posibles factores precipitantes de las CE. El consumo de bebidas alcohólicas y sustancias que desciendan el umbral convulsivógeno, la privación de sueño, la tensión emocional, la fiebre y, en algunos casos, estímulos visuales o de otra estirpe sensorial, se han considerado elementos que deben advertirse como desencadenantes de CE en un paciente epiléptico e incluso como favorecedores para el desarrollo posterior de la enfermedad. Aunque los pacientes epilépticos deben llevar, dependiendo de la gravedad del proceso, una vida esencialmente normal, se desaconsejan actividades que puedan implicar un riesgo elevado, en caso de producirse una CE, para el enfermo o para las demás personas.

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Pregunta 188. ¿El consumo de alcohol u otras drogas está relacionado con una mayor incidencia de CE en pacientes epilépticos?

Desde postulados fisiopatológicos el consumo de alcohol podría aumentar la frecuencia de CE a través de una disminución del umbral de epileptogénesis, interfiriendo con el patrón de sueño e interaccionando con la medicación antiepiléptica. Sin embargo, el nivel de evidencia científica que sustenta esta hipótesis no es alto. Así, en una revisión de la literatura, utilizando como palabras clave “alcohol” y “epilepsy”, solo se ha encontrado un ensayo clínico controlado publicado, en el que se comparó la frecuencia de CE en pacientes epilépticos que consumían 1-3 unidades estándar (US) de alcohol (1 US = 8-10 gramos de alcohol) dos veces en semana, frente a un grupo control que no consumió alcohol, sin que se evidenciaran diferencias significativas [213]. Los autores advierten que las epilepsias generalizadas idiopáticas podrían ser más susceptibles al efecto proconvulsivante del alcohol, sin que aporten evidencias al respecto. Más recientemente, fue publicado un estudio de casos y control en el que evaluaron los factores de riesgo para una primera CE en 278 personas, encontrando que la ingesta de 50 gramos diarios de alcohol (unas 6 unidades estándar) se asociaba con una OR de 4,9 (IC 95%=3,1-7,9) a un mayor riesgo de desarrollar una primera CE generalizada [214].

Disponemos, además, de varios estudios basados en encuestas estructuradas que tratan de recabar los desencadenantes de las CE en pacientes con epilepsia conocida. Así, en una encuesta realizada a más de 1600 pacientes epilépticos, un 5,7% mencionaron el consumo de alcohol como desencadenante habitual de sus CE [215]. Por el contrario, en otro estudio este porcentaje se sitúa en el 0,5% de una muestra de 400 enfermos epilépticos [216].

Por último, también se ha analizado el efecto del alcohol sobre el riesgo de recurrencia tras una primera CE no provocada. Así, existe un estudio experimental no controlado que analiza este punto en una cohorte de 76 pacientes analizados de forma prospectiva, en el que no se encontraron diferencias significativas en porcentaje de recurrencia entre pacientes que consumieron alcohol frente a los que no lo hacían [217].

Podría pensarse que el consumo de alcohol puede actuar como factor adicional a otros que predisponen para el desarrollo de CE en pacientes no epilépticos. En este sentido, un estudio multicéntrico de casos y controles, demostró que el consumo crónico de alcohol no supone un riesgo mayor para el desarrollo de una primera CE aguda sintomática en individuos que hubieran sufrido un ictus isquémico, traumatismo craneoencefálico o tumor cerebral, incluso con ingestas superiores a los 50 gramos de alcohol al día [218].

Por lo que se refiere a las CE vinculadas al consumo de drogas ilícitas, la más frecuente es la cocaína, de la que se han publicados muchos casos aislados o series de casos aunque no existen, como era lógico presuponer por cuestiones éticas, ensayos controlados que hayan establecido una relación de causalidad de alto nivel de evidencia. Sí se sabe que las CE acontecen en aproximadamente el 3% de los adictos a cocaína, independientemente de su vía de administración. Más raramente se han descrito, a través de casos aislados o pequeñas series de casos, CE en individuos que consumen anfetaminas y heroína.

Evidencia	Nivel
El consumo de 25-30 gramos diarios de alcohol o menos, dos veces por semana, no se acompaña de una peor evolución de la epilepsia, con respecto a la abstención de alcohol	II
El consumo de más de 50 gramos diarios de alcohol está asociado a un mayor riesgo de padecer una primera CE generalizada	III
Las CE acontecen en aproximadamente el 3% de los adictos a cocaína, independientemente de su vía de administración	IV

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Pregunta 189. ¿Existen alimentos o regímenes alimenticios, aparte de la DC, que puedan influir en una mayor o menor incidencia de CE en pacientes epilépticos?

Realizamos una búsqueda de evidencia científica sobre la influencia en el control de las CE de pacientes epilépticos en relación con las sustancias a las que más frecuentemente se atribuye epileptogenicidad como son la cafeína, suplementos nutricionales que contengan efedra (ma huang), ginkgo biloba, glutamato monosódico y aspartamo.

Productos que contienen Cafeína: La cafeína actúa, a través de un bloqueo selectivo de los receptores A1 y A2 de la adenosina, como un estimulante global de la excitabilidad cortical y, por tanto, como un posible estimulante de la epileptogénesis. Dicha sustancia se encuentra en el café (Coffea arabica), té (Camelia sinensis), cacao (Teobroma cacao), mate (Ilex paraguayensis), refrescos de cola (Cola acuminata y cola nítida) y en la semilla de una planta trepadora denominada guaraná (Paullinia cupana) que se ha popularizado como suplemento energético.

Una búsqueda bibliográfica utilizando los términos “coffee”, “tea”, “cocoa”, “cola” y “guarana”, combinadas con “epilepsy” recupera un solo ensayo clínico controlado, que toca de forma tangencial el tema, y que demostró que el pretratamiento con cafeína en enfermos con depresión susceptibles de terapia electroconvulsiva no modifica el umbral de epileptogénesis de forma significativa cuando es comparado con placebo [219].

El resto de estudios son series breves de casos o casos clínicos aislados en los que se describe un aumento de frecuencia de CE en enfermos epilépticos o de debut de CE en pacientes previamente sanos, en relación con el consumo de grandes cantidades de café o té [220] o suplementos dietéticos o energéticos que contengan cafeína entre sus ingredientes [221]. Ningún estudio de alto nivel de evidencia científica ha demostrado que la contribución de la ingesta de cafeína tenga influencia en el control de las CE en enfermos epilépticos.

Productos que contienen alcaloides de la Efedra: Los suplementos dietéticos que incluyen alcaloides de la efedra (ma huang en la literatura médica china) han tenido una amplia difusión como coadyuvantes a los regímenes de adelgazamiento y también como productos energéticos usados en situaciones de altos requerimientos físicos. La Ephedra sínica contiene un 1,25% de efedrina y otros alcaloides relacionados que tienen un efecto simpaticomimético sobre los receptores adrenérgicos a1, ß1 y ß2. Un análisis de efectos adversos reportados a la FDA entre 1997 y 1999 reveló la existencia de varios casos de la aparición de CE cronológicamente asociadas con el consumo de efedra. Ello estimuló la realización de una investigación sistemática sobre los efectos adversos de la efedra sobre el SNC y del Sistema Cardiovascular [222]. En dicha revisión se encontraron 31 casos de efectos adversos definitiva o probablemente relacionados con el consumo de efedra de los que 7 tuvieron CE (22,5% del total). Con posterioridad, en una revisión sistemática sobre la eficacia y seguridad de los suplementos que contienen efedra se llega a las mismas conclusiones [223], por lo que se puede concluir que los suplementos nutricionales que incluyen alcaloides de la efedra predisponen a la aparición de CE. Muchos de los suplementos que incluyen alcaloides de la efedra también incluyen cafeína entre sus compuestos y varios de los casos reportados de CE corresponden al consumo de productos que incluyen ambas sustancias, por lo que es de suponer que esta combinación puede ser especialmente proconvulsivante.

Ginkgo Biloba: En la literatura médica se recoge un número significativo de casos clínicos en los que se le atribuye una función promotora de la aparición de CE en pacientes epilépticos o en personas sanas [224, 225]. Para explicar este efecto se ha recurrido a la acción de la ginkgotoxina, un antagonista competitivo del fosfato de piridoxal, que a su vez actúa como coenzima de la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD). La depleción del fosfato de piridoxal resulta en un descenso en la actividad de la GAD y, secundariamente, también en un descenso de la formación de GABA.

Otras sustancias: Se han descrito casos aislados de CE desencadenadas por el consumo de glutamato monosódico (un ingrediente habitual en la comida china) y de aspartamo, en este caso fundamentalmente en enfermos diagnosticados de fenilcetonuria. No hay estudios que desde el punto de vista metodológico sean correctos, como para sustentar estas observaciones.

Evidencia	Nivel
El pretratamiento con cafeína en pacientes depresivos susceptibles de terapia electroconvulsiva no modifica el umbral de epileptogénesis	II
Se ha descrito aumento de la frecuencia de CE en enfermos epilépticos o CE de debut en personas sanas en relación con el consumo de grandes cantidades de café o té	IV
Los suplementos nutricionales que incluyen alcaloides de la efedra predisponen a la aparición de CE, especialmente si van asociados a grandes cantidades de cafeína	III
El consumo de Ginkgo Biloba puede inducir la aparición de CE en pacientes epilépticos o en personas sanas	IV

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Pregunta 190. ¿Qué fármacos se han mostrado como inductores de CE en pacientes con epilepsia?

Un buen número de medicamentos se han relacionado con un descenso en el umbral de epileptogénesis en enfermos epilépticos. En la mayoría de los casos las descripciones son anecdóticas o representan series pequeñas de casos, existiendo una ausencia de evidencias consistentes en este tema. La tabla 29.1 resume aquellos fármacos en los que una revisión de la literatura permite encontrar al menos alguna descripción aislada y en los que, por tanto, se puede plantear la duda sobre si su uso es o no recomendable en enfermos epilépticos [226]. Se ha realizado una búsqueda selectiva de las evidencias disponibles en cada grupo farmacológico.

Anestésicos: Solo encontramos un ensayo clínico no controlado, en el que se analizó los efectos sobre el trazado EEG del sevofluorano y del propofol en pacientes no epilépticos sometidos a anestesia general. En todos los pacientes tratados con sevofluorano se demostró la aparición de actividad eléctrica epileptiforme en las dosis habitualmente utilizadas en las anestesias generales [227]. No se encontró dicha evidencia en el caso del propofol, aunque existe otro estudio similar que encontró que este fármaco era capaz de producir cambios excitatorios a nivel electroencefalográfico en más de un 5% de los pacientes tratados [228]. Ninguno de los estudios señalados demuestra, sin embargo la aparición de CE clínicas. El resto de los anestésicos en los que se ha reportado CE anecdóticas, como el enfluorano o el isofluorano no disponen de estudios de alto nivel de evidencia que sustente esta hipótesis.

Antibióticos: No encontramos ningún ensayo controlado ni estudios de alto nivel de evidencia, aunque el hecho de que la administración sobre todo de betalactámicos a altas dosis es capaz de favorecer la aparición de CE es un hecho refrendado por la práctica clínica habitual. El meropenem parece demostrar un perfil menos proconvulsivante que el resto de los betalactámicos y cefalosporinas, por lo que su uso puede ser preferido a los demás en el caso de enfermos epilépticos [229]. En el caso de la anfotericina, solo existen casos aislados, sobre todo en enfermos con infección VIH concomitante. Las quinolonas también pueden inducir CE en sujetos predispuestos.

Antidepresivos: Los antidepresivos pueden ejercer un efecto proconvulsivante a través de un antagonismo del GABA. Nuevamente, nos enfrentamos a una ausencia de evidencias de primer nivel. La mayoría de las comunicaciones corresponden a casos aislados de CE desencadenadas después del inicio de un tratamiento con antidepresivos tricíclicos, pero también con inhibidores de la recaptación de serotonina. Estos últimos son considerados como los antidepresivos de primera línea en enfermos epilépticos por su bajo potencial proconvulsivante en estudios animales. Su problema deriva de su posible interacción con los FAE más utilizados, situación que sin embargo, no se produce con dos de ellos: citalopram y escitalopram, por lo que estos antidepresivos podrían perfilarse como los de elección en enfermos epilépticos. En segunda línea se encontrarían los agentes capaces de actuar sobre receptores mixtos: mirtazapina, trazodona, venlafaxina. Estos fármacos tampoco han demostrado potencial epileptogénico en estudios básicos, con la excepción del bupropión, usado además como disuasorio del tabaquismo, que dispone de un estudio prospectivo que demuestra que la posibilidad de desarrollar CE en pacientes tratados con este fármaco es superior a la de la población general [230].

Antipsicóticos: Los antipsicóticos pueden inducir un desequilibrio entre la neurotransmisión dopaminergica-colinérgica y la depleción de GABA. En la actualidad, se asume que la tasa de incidencia de CE es alta con clozapina y clorpromacina (superior al 1%) [231] y que tienen una tasa intermedia (menos de un 1% de los pacientes tratados) la flufenacina, tioridazina, perfenacina y trifluoperazina. El potencial proconvulsivante parece dosis-dependiente, por lo que, en cualquier caso, se debe evitar una titulación rápida de estos fármacos en pacientes epilépticos. En base a estos estudios, los antipsicóticos de elección para pacientes epilépticos son los atípicos risperidona, olanzapina y quetiapina.

Estimulantes: El metilfenidato dispone de un estudio no controlado, prospectivo que evaluó el grado de control de las CE en 6 pacientes epilépticos adultos con trastorno de atención e hiperactividad, en el que se demostró que su uso era seguro y no repercutía en la incidencia de las CE [232].

Evidencia	Nivel
La aminofilina, bupropión, beta-lactámicos, clorpromazina y clozapina tienen propiedades proconvulsivantes dosis-dependiente	III
El resto de fármacos consignados en la tabla 29.1 tienen posibles propiedades proconvulsivantes	IV
El metilfenidato no incrementa la incidencia de CE en pacientes epilépticos	III

Tabla 29.1.- Fármacos que se han relacionado con una disminución del umbral de epileptogénesis

* Aumento de frecuencia a dosis altas

** Aumento de la duración de las CE

*** Actividad eléctrica epileptiforme

CE frecuentes (series de casos)	CE infrecuentes o raras (casos aislados)
Aminofilina**	Antidepresivos Tricíclicos	Maleato de Feniramina
Anfotericina*	Antineoplásicos	Mexiletina
Bupropión	Azatadina	Nefazodona
Cefalosporinas*	Ciproheptadina	Olanzapina
Ciclosporina	Desclorfeniramina	Perfenazina
Clorpromazina	Doxepina	Pimozide
Clozapina	Enfluorano	Prometazina
Meperidina	Fentanilo	Propofol
Imipenem*	Flufenazina	Pseudoefedrina
Penicilinas*	Flupentixol	Sumatriptán
Petidina	Haloperidol	Tacrolimus
Quinolonas	Inhibidores de la MAO	Teofilina
Sevofluorano***	Inhibidores recaptación de serotonina	Terapia Hormonal Sustitutiva
	Isofluorano	Tioridazina
	Isoniazida	Trifluoperazina
	Litio

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Pregunta 191. ¿Las modificaciones del ritmo de sueño y su cantidad, pueden influir en una mayor incidencia de CE en pacientes epilépticos?

La privación de sueño es un evento citado entre el 11,6 y el 18% de los epilépticos como factor desencadenante de CE [215, 216, 233]. Hemos realizado una búsqueda de la evidencia disponible al respecto a través de una búsqueda selectiva con los términos “sleep deprivation”, “sleep” and “epilepsy”. En el único ensayo clínico controlado que evalúa esta afirmación, 42 pacientes con epilepsia parcial refractaria a tratamiento médico fueron sometidos a una privación de sueño a noches alternativas y otros 42 se asignaron a un grupo con ritmo de sueño normal, sin que se evidenciaran diferencias en el número de CE entre los grupos [234].

Existe otro estudio prospectivo no controlado en el que se evaluaron 71 adultos con epilepsia relacionada con la localización encontrando que por cada hora de aumento de la cantidad de sueño nocturno de la noche precedente, la probabilidad relativa de tener una CE al día siguiente descendía de manera significativa (OR 0.91, 95% IC 0.82 - 0.99), sugiriendo la contribución de un buen descanso nocturno al control de las CE [235]. Por otra parte, en un estudio caso-control en el que se evaluaron los factores de riesgo para una primera CE generalizada en 278 personas, se demostró que la privación de sueño está relacionada con un incremento de la probabilidad de tener una primera CE tónico-clónica generalizada con una OR de 2.4 (IC 95%=1.4-4.1) [214].

En resumen, aunque los enfermos tienden a atribuir el aumento de sus CE a la falta de sueño, los escasos estudios disponibles tienen resultados contradictorios acerca que el papel que la privación de sueño puede tener sobre la frecuencia de CE. Probablemente este papel es más importante en epilepsias generalizadas y controladas con FAE que en epilepsias focales y refractarias.

Evidencia	Nivel
En epilepsia parcial refractaria a FAE, la privación de sueño no incrementa el número de CE con respecto a pacientes con las mismas características con ritmo de sueño normal	I
La privación de sueño está relacionada con un incremento de la probabilidad de tener una primera CE tónico-clónica generalizada	III

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Pregunta 192. ¿El estrés puede influir en una mayor incidencia de CE en pacientes epilépticos?

La asociación entre estrés y el incremento de la frecuencia de CE en enfermos epilépticos ha sido comunicada anecdóticamente. Sin embargo, la demostración de esta asociación es problemática por la ambigua definición a que está sujeto un factor como el estrés emocional. Además, el estrés en sí mismo puede asociarse a otros factores precipitantes de CE, tales como el consumo de alcohol o la privación de sueño.

En un estudio, se encontró que un incremento de un punto en las escalas de base 10 de estrés y ansiedad, se asociaba con un incremento del riesgo de tener una CE al día siguiente (OR 1.06, 95% CI 1.01 - 1.12) [235]. En el año 2008 ha sido publicado un estudio epidemiológico extenso que analizó las tasas de CE en una población de 300.000 soldados pertenecientes al ejército israelí en función de las unidades de destino, describiéndose que aquellos soldados no epilépticos destinados a unidades de combate, sometidos a mayores requerimientos físicos y emocionales tenían significativamente una mayor tasa de CE no provocadas que sus compañeros destinados a unidades administrativas con un Riesgo Relativo de 1,29 [236]. Al margen de estos dos estudios epidemiológicos, también existe algún estudio prospectivo no controlado, que demuestra la asociación de un aumento en la frecuencia de CE en pacientes diagnosticados de epilepsia con eventos emocionales mayores [237]. Por último, los estudios disponibles basados en encuestas a enfermos epilépticos sobre sus factores desencadenantes de sus CE siempre incorporan el estrés como uno de los más frecuentemente referidos con porcentajes que oscilan entre el 23,7 y el 30% [215, 216]. En resumen, los estudios disponibles proveen cierto grado de evidencia de la contribución de los factores estresantes al aumento de la frecuencia de CE en pacientes epilépticos así como de primeras CE en pacientes no epilépticos.

Evidencia	Nivel
El estrés esta asociado al aumento de la frecuencia de CE en pacientes epilépticos así como de primeras CE en pacientes no epilépticos	III

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Pregunta 193. ¿Los procesos febriles pueden influir en una mayor incidencia de CE en pacientes epilépticos?

La fiebre es citada con frecuencia por los propios epilépticos como uno de los factores desencadenantes de CE. Entre un 5,1% [215] y un 14% [216] de los pacientes con todo tipo de síndrome epiléptico, mencionaron los procesos febriles como desencadenantes habituales de sus CE. En la principal serie de niños con ER, recientemente publicada y en la que se describen los factores desencadenantes descritos por los padres de 120 niños con ER, la presencia de un cuadro febril alcanzó un porcentaje de citación del 32%, apuntando a la posibilidad de que este sea el factor desencadenante más frecuente en la población infantil [233]. Sin embargo, todos estos datos contrastan con la ausencia de estudios de alto nivel de evidencia capaces de establecer esta asociación de manera contundente. Nuestra recomendación es tratar con antitérmicos la fiebre mantenida en pacientes con epilepsia durante la edad pediátrica.

Evidencia	Nivel
La fiebre puede ser un desencadenante de CE en pacientes epilépticos, sobre todo en niños	IV

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Pregunta 194. ¿Es recomendable el ejercicio físico en el enfermo epiléptico?

Una revisión de la literatura no recupera ningún ensayo clínico controlado que evalúe el efecto del ejercicio físico en los enfermos epilépticos. Sí existe, sin embargo, un estudio prospectivo no controlado que no demostró cambio en la frecuencia de CE en adultos tras un programa de ejercicio aeróbico de 4 semanas de duración [238]. Además existen evidencias experimentales que apoyan la inocuidad del ejercicio físico en la epileptogénesis [239]. Por todo ello y teniendo en cuenta el beneficio general sobre la calidad de vida del ejercicio físico, se puede recomendar una actividad física habitual en el enfermo epiléptico evitando los deportes que puedan acarrear riesgo físico en caso de ocurrir una CE espontánea (submarinismo, alpinismo, motociclismo, etc.).

Evidencia	Nivel
El ejercicio no aumenta la incidencia de CE en el paciente epiléptico	IV

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Pregunta 195. ¿Qué otros estímulos externos pueden actuar como desencadenantes de CE?

Aparte de los desencadenantes ya abordados previamente, los enfermos epilépticos suelen citar entre los estímulos más frecuentes, la exposición a luces intermitentes y, más infrecuentemente otros estímulos como ruidos inesperados o estímulos táctiles [215, 216, 233]. Las luces intermitentes son un desencadenante bien establecido de CE en las llamadas epilepsias fotosensibles. La base neurofisiológica de fotosensibilidad es la llamada respuesta fotoparoxística, que puede estar presente en personas sin CE clínicas (entre un 0,5 y un 5% de los adultos normales presentan respuesta fotoparoxística). Es posible que para la expresividad clínica en forma de epilepsia fotosensible se precise la coexistencia del sustrato genético y de un entorno ambiental. En el caso de las epilepsias generalizadas idiopáticas, la presencia de respuesta fotoparoxística alcanza el 30% [240]. Por tanto, los estímulos luminosos intermitentes deberían ser evitados en enfermos diagnosticados de algún tipo de epilepsia fotosensible.

Evidencia	Nivel
Los estímulos luminosos intermitentes pueden inducir CE en pacientes con epilepsia fotosensible	III

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Pregunta 196. ¿Qué limitaciones sociales, laborales y legales tiene el enfermo epiléptico en función de su condición y cuál es la legislación española en este sentido?

196. ¿Qué limitaciones sociales, laborales y legales tiene el enfermo epiléptico en función de su condición y cuál es la legislación española en este sentido?

El paciente epiléptico no puede ser discriminado en función de su enfermedad. La Constitución Española garantiza este derecho básico, común a todos los ciudadanos independientemente de su condición o estado (Título I, Capítulo 2, Artículo 14). Sin embargo, esta realidad debe ser armonizada con los derechos colectivos de la sociedad y con el derecho individual del propio paciente a su salud, también reconocidos en la carta magna española. Existen pocas evidencias científicas sobre qué situaciones sociales y laborales entrañan riesgos para el paciente o para el resto de la sociedad. A pesar de ello, la legislación española ha ido regulando situaciones específicas, que pueden ser considerados como evidencias desde el punto de vista jurídico. Así, el enfermo epiléptico puede ver restringida su actividad social y laboral en cinco apartados diferentes:

1. Conducción de vehículos de motor. La revisión de la literatura no encuentra, como era de esperar, estudios de alto nivel que demuestren la relación entre la conducción de vehículos en enfermos epilépticos y un incremento de incidencia de accidentes de tráfico. Estudios epidemiológicos antiguos identifican un incremento de riesgo de accidentes de tráfico entre enfermos epilépticos de un 40%, frente a la tasa en la población general [241]. Sí existe, sin embargo, un estudio tipo caso-control retrospectivo [242] en el que se identifican como factores relacionados con un menor riesgo de accidentes de tráfico en epilépticos conductores los siguientes: Mejor control de la epilepsia, presencia de auras percibidas por el paciente, menor tasa de accidentes previos no relacionados con las CE y buen cumplimiento terapéutico. La ley española prohíbe conducir a las personas con epilepsia activa que hayan presentado CE en el transcurso del último año. La norma básica de referencia es el Real Decreto 772/1997, de 30 de mayo, por el que se aprueba el Reglamento General de Conductores. Existen matizaciones en función del tipo de CE y también del tipo de permiso de conducción, que pueden ser consultadas en la tabla 29.2. Es importante señalar que en el estudio comentado [242], el 54% de los pacientes que tuvieron accidentes relacionados con las CE, estaban conduciendo fuera de las condiciones marcadas por la ley española.

Tabla 29.2.- Criterios de aptitud para obtener o prorrogar permiso o licencia de conducción según la legislación española.

Grupo 1: Tipos de licencia: A1, A, B, B + E y LCC (art. 46.1a)	Grupo 2: Tipos de licencia: C1, C1 + E, C, C + E, D1, D1 + E, D, D + E (art. 46.1b y 2)
No se permiten cuando hayan aparecido CE convulsivas o CE con pérdida de consciencia durante el último año.	Sólo se permiten cuando no han precisado tratamiento ni se han producido CE durante los cinco últimos años.
En el caso de CE durante el sueño, se deberá constatar que, al menos, ha transcurrido un año sólo con esta sintomatología.	En el caso de CE durante el sueño, se deberá constatar que, al menos, ha transcurrido un año sólo con esta sintomatología.
En el caso de tratarse de sacudidas mioclónicas que puedan afectar la seguridad de la conducción, deberá existir un período libre de sacudidas de, al menos, tres meses.	En el caso de tratarse de sacudidas mioclónicas que puedan afectar la seguridad de la conducción, deberá existir un período libre de sacudidas de, al menos, doce meses.
En el caso de antecedente de trastorno convulsivo único no filiado o secundario a consumo de medicamentos o drogas o posquirúrgico, se deberá acreditar un período libre de CE de, al menos, seis meses mediante informe neurológico.	En el caso de antecedente de trastorno convulsivo único no filiado o secundario a consumo de medicamentos o drogas o posquirúrgico, se deberá acreditar un período libre de CE de, al menos, doce meses mediante informe neurológico.

2. Utilización privada de armas de fuego. Según el apartado X del Real Decreto 2487/1998, por el que se regula la acreditación de la aptitud psicofísica necesaria para tener y usar armas y para prestar servicios de seguridad privada, el diagnóstico de epilepsia excluye definitivamente la concesión de permiso de armas en cualquiera de sus variantes. En este caso la legislación no permite ninguna matización según el tipo de epilepsia.
3. Acceso a la práctica de determinadas actividades deportivas. La práctica de determinados deportes puede ser de riesgo en pacientes epilépticos para sí mismos o para terceros, por lo que su práctica está condicionada legalmente. En otras ocasiones, lo restringido al enfermo epiléptico es el acceso a una licencia federativa, según lo previsto en el artículo 59.3 de la Ley del Deporte vigente (Ley 10/1990)
4. Donación de sangre. Las personas que padezcan epilepsia están excluidas de forma definitiva de la posibilidad de donar sangre, estén o no en tratamiento antiepiléptico según la legislación española (Orden de 7 de febrero de 1996, de desarrollo del Real Decreto 1854/1993, de 22 de octubre).
5. Limitaciones laborales. Aunque la Constitución reconoce entre los derechos fundamentales de los españoles el del trabajo, muchos pacientes epilépticos tienen grandes dificultades para conseguirlo y conservarlo, lo que obliga a muchos de ellos a ocultar su enfermedad. La Ley 31/1995 en su artículo 25.1, párrafo 2 dice textualmente: “Los trabajadores no serán empleados en aquellos puestos en los que a causa de sus características personales, estado biológico o discapacidad física, psíquica o sensorial debidamente reconocida, puedan ellos, los demás trabajadores y otras personas relacionadas con la empresa ponerse en situación de peligro o en general cuando se encuentren en estado o situaciones transitorias que no respondan a las exigencias psicofísicas de los respectivos puestos de trabajo”. Desde un punto de vista médico la clase de trabajo a desarrollar depende de la variedad de epilepsia, de su grado de control y de los efectos secundarios de la medicación. La Organización Internacional del Trabajo señala que deben evitarse actividades laborales que sean potencialmente peligrosas para el individuo o para los que trabajan o dependen de él y que, entre otros, incluyen: Uso de maquinaria móvil mal protegida, circuitos eléctricos abiertos, agentes químicos o depósitos de agua no protegidos, instalaciones con altas temperaturas o materiales que puedan ocasionar quemaduras, alturas sin medidas de seguridad, trabajos subacuáticos, manejo de piezas frágiles o valiosas, emplazamientos muy aislados, exposición a sustancias tóxicas, tenencia y uso de armas de fuego, trabajadores de instituciones penitenciarias o seguridad privada. También recomienda evitar horarios irregulares (tabla 29.3).

Tabla 29.3.- Limitaciones profesionales en la epilepsia

Profesiones no permitidas	Profesiones desaconsejadas
Piloto de aeronaves y helicópteros	Conducción de vehículos
Militar profesional (tropa y marinería)	Precisen control de maquinaria
Policía y Guardia Civil	Exijan uso de maquinaria peligrosa
Seguridad privada con permiso de armas	Trabajos en alturas
Buceo militar y profesional	Vigilante nocturno
Bombero	Requieran cambios de turnos día/noche
Funcionario de prisiones	Trabajo con sustancias peligrosas

La Ley 08/11/1995 sobre prevención de riesgos laborales, asumiendo las directrices marcadas por la Organización Internacional del Trabajo manifiesta que un epiléptico no puede ser rechazado por esa condición de un determinado puesto de trabajo, salvo que exista una normativa específica para esa profesión y en caso de aparición de la enfermedad no podrá ser despedido por ese concepto sino que se adecuará la actividad laboral a las peculiaridades de la enfermedad. Es labor médica informar y asesorar profesionalmente, en razón del tipo de epilepsia, con el fin de conseguir un puesto de trabajo donde pueda integrarse y desarrollar su actividad profesional sin riesgos.

Con respecto a los aspectos jurídicos se debe diferenciar capacidad legal (Responsabilidad Civil) e imputabilidad (Responsabilidad Penal). La epilepsia en sí misma no es causa de incapacidad civil. En cuanto a la cuestión de la imputabilidad o capacidad de culpabilidad, el artículo 20 del Código Penal de 25/05/1996 hace desaparecer el concepto de enajenación mental que profería a la epilepsia, y exime de culpa únicamente a todo aquel que al tiempo de cometer la infracción penal, a causa de cualquier anomalía o alteración psíquica no pueda comprender la ilicitud del hecho o actuar conforme a esa comprensión. Por lo tanto, la actual legislación penal aplica inimputabilidad total si el acto delictivo se realiza durante el ataque epiléptico o sus equivalentes y en las auras y estados crepusculares se debe aplicar una eximente incompleta ya que las facultades mentales están conturbadas pero no abolidas. El periodo intercrítico conlleva imputabilidad absoluta en tanto no se haya producido un deterioro cerebral que raye en la demencia. Los forenses, peritos que informan regularmente al juez, deben de tener una formación acorde con los conocimientos actuales para llevar a cabo correctamente su función [243].

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Recomendaciones // Estilo de vida del paciente epiléptico crónico

Recomendaciones // Estilo de vida del paciente epiléptico crónico	Grado de Recomendación
No se recomienda, por falta de evidencia de seguridad, el consumo de más de 24 gramos de alcohol dos veces en semana en pacientes adultos con epilepsia activa	B
Está contraindicado un consumo de alcohol superior a 50 gramos diarios en pacientes epilépticos por su potencial epileptogénico demostrado	C
El consumo de cantidades moderadas de bebidas que contengan cafeína en baja concentración no está contraindicado en pacientes epilépticos	RS
No se recomienda el uso de suplementos dietéticos o energéticos que incluyan grandes concentraciones de cafeína y alcaloides de la efedra, especialmente si coexisten ambos productos, en pacientes epilépticos	C
No se recomienda la utilización de aminofilina, bupropión, beta-lactámicos, clorpromazina y clozapina en pacientes epilépticos a dosis altas, dado su potencial proconvulsivante dosis-dependiente	C
Los fármacos consignados en la tabla 29.1 debe ser usados con prudencia en enfermos epilépticos dado su posible efecto proconvulsivante	RS
El metilfenidato puede usarse con seguridad en pacientes epilépticos con déficit de atención e hiperactividad	C
En epilepsias generalizadas idiopáticas debe recomendarse un horario más o menos regular de sueño y evitar pérdidas prolongadas del mismo	RS
Los enfermos epilépticos deben evitar factores estresantes vitales en su vida cotidiana, por la posibilidad de inducción de CE	C
Debe evitarse la fiebre alta o prolongada en epilépticos, sobre todo cuando se trata de niños por la posibilidad de desencadenar CE	RS
El ejercicio no aumenta la incidencia de CE en el epiléptico y se debe recomendar una actividad física regular no peligrosa ni extenuante, por su beneficio general sobre la calidad de vida	RS
Los estímulos luminosos intermitentes deben ser evitados en pacientes diagnosticados de epilepsia fotosensible	C
Los epilépticos bien controlados que conduzcan vehículos deben extremar el cumplimiento terapéutico, evitando la pérdida de dosis	RS
Se debe informar y asesorar de forma adecuada al epiléptico sobre las limitaciones racionales y legales de las profesiones restringidas por su condición	RS

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Capítulo 30.- Calidad de vida y seguimiento del paciente epiléptico crónico

El tratamiento de las epilepsias abarca un conjunto de medidas cuyo objetivo es eliminar por completo las CE o al menos disminuir su frecuencia y gravedad, sin ocasionar efectos secundarios indeseables, permitiendo una adecuada inserción socio-laboral y una calidad de vida similar a los individuos que no la padecen. El concepto “calidad de vida” no es fácil de definir y éste se ha utilizado según el contexto en el que aparezca, de formas muy diferentes. Podemos considerarla como el balance existente entre las expectativas que tiene el paciente de su propia vida y la experiencia que le toca vivir.

Otro punto de gran importancia es el seguimiento del paciente que, aunque ha de individualizarse, debe encuadrarse dentro de una normas generales en las que se conjuguen las medidas propias de una patología crónica con la utilización de los recursos sanitarios disponibles.

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Pregunta 197. ¿Cuál debe ser el objetivo primordial en el tratamiento del paciente epiléptico?

En la evaluación y tratamiento del paciente epiléptico es preciso valorar no sólo las CE y las posibles causas de las mismas sino que es necesario tener en cuenta el posible impacto de la epilepsia en las funciones cognitivas y de la conducta, así como el efecto de la enfermedad sobre el entorno social, familiar, educativo y laboral del paciente. Por esto, el principal objetivo del tratamiento antiepiléptico es conseguir un equilibrio exacto entre el control máximo de las CE, absoluto a ser posible, con nulos o mínimos efectos adversos y la integración del paciente y su enfermedad en el mundo que le rodea, con plena aceptación personal, familiar y social de la epilepsia, para así, asegurar su mejor calidad de vida. A título de ejemplo, un epiléptico controlado de sus CE pero con efectos adversos intolerables, o con comorbilidad depresiva, o con discriminación socio-laboral puede tener una percepción de su calidad de vida peor que un paciente con CE persistentes, pero bien toleradas, sin efectos secundarios, sin comorbilidad y con plena aceptación de la enfermedad en todos sus entornos [244].

Evidencia	Nivel
El principal objetivo del tratamiento antiepiléptico es conseguir una buena calidad de vida relacionada con la salud, y en esto influyen el control de las CE, los efectos adversos de la medicación, la comorbilidad y la integración personal, social y familiar	IV

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Pregunta 198. ¿Las escalas usadas en la evaluación de la calidad de vida son útiles en la práctica clínica diaria?

La calidad de vida es un concepto subjetivo, relativo a la percepción que el paciente epiléptico siente sobre su estado de salud y los principales aspectos no médicos de su vida. Hace referencia a los efectos en el paciente de la frecuencia y gravedad de las CE, los efectos adversos de los FAE, los efectos psicológicos de las CE, así como al impacto de la epilepsia a nivel social, familiar, escolar, laboral y económico. Existen una serie de factores que influyen de manera importante en la calidad de vida [245]:

1. Factores en relación con la propia enfermedad epiléptica y con las CE:
• Etiología: Las epilepsias idiopáticas son las que se controlan mejor y menos afectan las funciones neuropsicológicas y por lo tanto tienen menor repercusión en la calidad de vida.
• Edad de inicio y duración de la enfermedad: Cuanto más precoz y más tiempo de evolución, mayor repercusión.
• Número y características de las CE: Repercuten negativamente cuando las CE son frecuentes, ocurren en vigilia, son convulsivas o provocan caídas bruscas. Sin duda, es uno de los elementos que más influye en la percepción de la calidad de vida [246].
• Necesidad de controles periódicos: Clínicos, hematológicos o de otra índole.
2. Factores en relación con el tratamiento:

• Toxicidad de los FAE: Aunque existe una gran variabilidad individual, todos los FAE pueden tener repercusiones físicas o cognitivas, habitualmente en relación con la dosis. Los FAE antiguos tienen mayor influencia negativa.

• Medidas higiénico-dietéticas: Se relacionan con factores que puedan precipitar CE, como la ingesta de alcohol, falta de sueño y otras medidas. Tiene más impacto en la calidad de vida a mayor edad del paciente.
• Rechazo a la norma y temor a consecuencias: La necesidad de la toma regular de FAE durante años y la incertidumbre de las CE, condiciona en muchos pacientes una percepción negativa.
3. Factores de tipo psicológico y psiquiátrico
• Ansiedad y depresión: Son los factores más relevantes dentro de las comorbilidades de la epilepsia y de los que más afectan a la calidad de vida.
• Retraso mental: Presente especialmente en niños con epilepsias sintomáticas.
• Trastornos educativos del paciente, cuando la epilepsia aparece en edades precoces.
• Alteraciones de la conducta, de la personalidad y otros trastornos psiquiátricos.
• Baja autoestima y sentimiento de estigmatización.
4. Factores de tipo social
• En el entorno familiar: Sobreprotección, rechazo, escasa autonomía personal.
• En el entorno escolar: Sobreprotección o rechazo en el profesorado y en los compañeros.
• En las relaciones sociales: Restricción en actividades sociales y deportivas.
• En la formación profesional: Limitaciones en las expectativas laborales.
• Expectativas personales: Emancipación y formación de un núcleo familiar reducidas.

Las escalas de calidad de vida más utilizadas evalúan el efecto de la epilepsia en la vida diaria del epiléptico. En ellas los propios pacientes o sus familiares responden a preguntas sobre la salud física y mental, aspectos psíquicos y cognitivos y otros factores relacionados directamente con la propia epilepsia o con la percepción del entorno personal [247].

En epilepsia las escalas de calidad de vida más importantes se recogen en la tabla 30.1. En adultos tienen especial interés por su amplia utilización el QoLIE-89, y sobre todo sus versiones acortadas, el QoLIE-31 y el QoLIE-10 que han sido validadas en la población española [248, 249]. La última permite evaluar las mismas áreas que las versiones extensas en un tiempo mucho menor, tanto para completar el cuestionario como para calcular los resultados en calidad de vida (Tabla 30.2). En el caso de que esta escala detecte un resultado negativo, se puede hacer una valoración más profunda y detallada. El NEWQoL (Newly Diagnosed Epilepsy Quality of Life) es una batería que valora cuatro áreas: física, psicológica, cognitiva y social. El ESI-55 (Epilepsy Surgery Inventory-55) tiene utilidad para los pacientes intervenidos de epilepsia.

Tabla 30.1. Escalas de calidad de vida

ADULTOS	NIÑOS Y ADOLESCENTES
QoLIE-89 (Quality of Life in Epilepsy Inventory-89) QoLIE-31 QoLIE-10	QoLIE-AD-48 (Quality of Life in Epilepsy Inventory-Adolescents-48)
NEWQoL (Newly Diagnosed Epilepsy Quality of Life)	QoLCE (Quality of Life in Childhood Epilepsy)
ESI-55 (Epilepsy Surgery Inventory-55)	CAVE (Calidad de vida en el niño con epilepsia)

Tabla 30.2. Escala QoLIE-10 validada en España. Mejor calidad de vida: 10 puntos. Peor calidad de vida: 50 puntos.

Los cuestionarios específicos para niños y adolescentes están menos desarrollados ya que el conocimiento directo de la percepción de calidad de vida solo puede obtenerse de adultos, y en niños se infiere a partir de familiares o cuidadores. Junto a cuestiones subjetivas contienen preguntas objetivas sobre las áreas que intentan valorar, para poder obtener información de los familiares. Son utilizados el QoLIE-AD-48 (Quality of Life in Epilepsy Inventory -Adolescents-48) para adolescentes y el QoLCE (Quality of Life in Childhood Epilepsy) para epilepsia pediátrica. En España se desarrolló en 1996 el cuestionario CAVE (Escala de calidad de vida del niño con epilepsia), que incluye ocho parámetros (Tabla 30.3): 5 ítems semiobjetivos como son conducta, aprendizaje, autonomía, relación social e intensidad de las CE, 2 ítems objetivos que son la asistencia escolar y frecuencia de CE y 1 ítem subjetivo que es la opinión de los padres [250].

Tabla 30.3. Escala de calidad de vida para niños (CAVE) [250]. Mejor calidad de vida: 40 puntos. Peor calidad de vida: 8 puntos.

	1	2	3	4	5
Conducta	Muy mala	Mala	Regular	Buena	Muy buena
Asistencia escolar	Muy mala	Mala	Regular	Buena	Muy buena
Aprendizaje	Muy malo	Malo	Regular	Bueno	Muy bueno
Autonomía	Muy mala	Mala	Regular	Buena	Muy buena
Relación social	Muy mala	Mala	Regular	Buena	Muy buena
Frecuencia de CE	Muy mala	Mala	Regular	Buena	Muy buena
Intensidad de CE	Muy mala	Mala	Regular	Buena	Muy buena
Opinión de padres	Muy mala	Mala	Regular	Buena	Muy buena

No existen estudios de evidencia científica respecto a la utilidad de estos cuestionarios de calidad de vida y existen controversias en cuanto a que muchos valoran la salud y la función física, psicológica y social, que son predictivos de la calidad de vida pero no de la propia calidad de vida en sí, especialmente en niños [251]. Sin embargo, son muy utilizados en el contexto de los ensayos clínicos controlados y otros estudios, pues informan detalladamente de muchos componentes de calidad de vida, siendo más sensibles que la simple recogida de un listado de efectos adversos o del número de CE. En la práctica clínica diaria son de utilidad en la detección de la mejor o peor percepción del paciente de su estado general y satisfacción personal en el caso de adultos o de los padres en el caso de tratarse de niños y de forma especial en el seguimiento prolongado del paciente epiléptico.

Evidencia	Nivel
Las escalas de calidad de vida son útiles en demostrar la percepción del estado global y de satisfacción personal en un momento dado y sobre todo en el seguimiento prolongado	IV

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Pregunta 199. ¿Influye el nivel de información suministrado al paciente epiléptico o sus familiares en un mejor control de las CE y en la calidad de vida?

La mayoría de los pacientes y sus familiares y/o cuidadores tienen una enorme necesidad de asesoramiento cuando son diagnosticados de epilepsia y es importante garantizar el suministro de dicha información, que debe abarcar todos los aspectos de la enfermedad, en especial en el plano terapéutico y pronóstico, si este último es conocido [252]. El momento y la forma de suministrar las explicaciones pertinentes, depende de la certeza del diagnóstico y de la necesidad de investigaciones confirmatorias. Esta información debe ser facilitada de forma directa y con lenguaje accesible, adaptada a la edad de desarrollo, género, cultura y estilo de vida individual. Son útiles en este sentido diversos libros divulgativos existentes y páginas Web, que se le pueden ofrecer al paciente y familiares para complementar las dudas que le pueden surgir con respecto a la epilepsia. Es imprescindible que antes de la toma de decisiones importantes, como la planificación de un embarazo y la búsqueda de empleo, entre otros, se haya ilustrado con claridad al paciente acerca de la enfermedad y su tratamiento. Una revisión sistemática ha puesto de manifiesto que las intervenciones educativas son beneficiosas para aumentar el conocimiento y comprensión de la epilepsia, para reducir la depresión y ansiedad que genera la enfermedad, para mejorar el cumplimiento terapéutico e incrementar el rendimiento social [253].

Evidencia	Nivel
La información suministrada al paciente y familiares es beneficiosa para aumentar el conocimiento y comprensión de la epilepsia, para reducir la depresión y ansiedad que ésta genera, para mejorar el cumplimiento terapéutico e incrementar el rendimiento social	I

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Pregunta 200. ¿Qué se debe revisar y cuando son necesarios los controles mediante pruebas complementarias en el seguimiento del paciente epiléptico en tratamiento con FAE?

En la revisión clínica del paciente epiléptico es necesario llevar un control detallado de la calidad y cantidad de CE, que es uno de los aspectos más influyentes en la percepción de calidad de vida del paciente [246]. En caso de persistencia de CE es útil el recomendar la utilización de calendarios donde se registren las CE. Es necesario insistir en el buen cumplimiento de las recomendaciones terapéuticas farmacológicas y de estilo de vida, aconsejándose una serie de medidas oportunas para evitar el olvido de la toma de FAE. Al inicio del tratamiento se debe informar sobre las posibles manifestaciones clínicas de intolerancia, como somnolencia, astenia, anorexia, manifestaciones digestivas u otros efectos dosis-dependiente o idiosincrásicos. Toda la información que reciba el paciente y familiares sobre su afección será de gran utilidad para que la adherencia al tratamiento sea máxima. En las visitas sistemáticas posteriores se preguntará específicamente por los posibles efectos adversos, pues con frecuencia los pacientes no lo mencionan espontáneamente. Son útiles en este sentido los cuestionarios específicos, que ayudan a detectar efectos secundarios subclínicos, habiéndose demostrado que la detección de estos efectos adversos y su corrección, mejoran la calidad de vida [254]. Igualmente se debe investigar de forma activa la posibilidad de la patología comórbida que tiene una alta prevalencia en epilepsia, fundamentalmente la patología psiquiátrica, como ansiedad y depresión, dada la elevada repercusión de ésta sobre la calidad de vida (ver capítulo 2). Cuando la epilepsia está bien controlada, la supervisión clínica es la única medida esencial y no es necesario realizar pruebas complementarias.

En cuanto a las pruebas complementarias para el seguimiento del paciente tratado con FAE, tenemos:

Analítica general.- La mayoría de pacientes en tratamiento con FAE no desarrollan anomalías hematológicas o bioquímicas significativas y no hay evidencia de que su realización periódica prevengan las reacciones idiosincrásicas, que son, por definición, impredecibles. Es recomendable realizar un estudio analítico previo al inicio terapéutico y debe repetirse, según el FAE, entre uno y seis meses del inicio del tratamiento. No es necesaria la realización de controles posteriores, salvo que las condiciones clínicas individuales lo aconsejen. Se debe realizar hemograma completo, glucosa, ionograma, perfil hepático y renal. En una proporción elevada de pacientes en tratamiento con FAE y que permanecen asintomáticos, se pueden producir alteraciones en algunos de los parámetros bioquímicos. Destacan la leucopenia en el caso de la CBZ, la trombopenia e incremento de transaminasas con el VPA, la hiponatremia con CBZ y OXC y la elevación de la Gamma-GT con los fármacos con capacidad inductora enzimática. Dichas alteraciones, en general, no deben promover cambios terapéuticos ni ser motivo de alarma, salvo en los casos en que sean acusadas y constituyan un signo de alarma, como por ejemplo una leucopenia inferior a 2.000/mm, neutropenia inferior a 1000/mm, trombopenia inferior a 100.000/mm o las transaminasas tripliquen el valor normal.

Nivel plasmático de FAE.- En un estudio metaanalítico de 3 ECA no se hallaron pruebas claras para apoyar la medición regular de las concentraciones séricas de FAE, aunque este hecho no excluye la posibilidad de realizarlos en casos de ajuste de dosis en régimen de politerapia, en situaciones especiales o en pacientes seleccionados [255]. Recientemente, la ILAE recomienda que aunque no hay estudios aleatorizados que demuestren un impacto positivo de la determinación de niveles plasmáticos de FAE sobre el control de la epilepsia, diversos estudios no aleatorizados y la experiencia clínica diaria indican que conocer las concentraciones de los FAE puede tener un papel beneficioso en determinadas situaciones que quedan reflejadas en la tabla 30.4 [27].

Tabla 30.4. Indicaciones del estudio de niveles plasmáticos

Sospecha de incumplimiento terapéutico

Ajuste de la dosis de PHT

Para establecer la concentración terapéutica individual

Síntomas de toxicidad relacionada con la dosis en casos de asociación de FAE

Manejo de las interacciones farmacocinéticas

Cambio inesperado en la respuesta clínica

Condiciones clínicas específicas: EE, fallo orgánico, embarazo

EEG.- El uso del EEG para evaluar la eficacia del tratamiento antiepiléptico no ha sido estudiado sistemáticamente, pero se estima que juega un papel secundario puesto que el objetivo del tratamiento no es la normalización del EEG, sino la desaparición de las CE. Por ello no se aconseja hacer EEG seriados en el seguimiento del paciente epiléptico, si el diagnóstico de epilepsia y de síndrome epiléptico están establecidos. Si existen dudas diagnósticas puede recurrirse a registros EEG prolongados preferiblemente con estudios de sueño. Ahora bien, hay que tener presente que la normalidad de los registros EEG intercríticos no excluye el diagnóstico de epilepsia [256]. Está indicada la realización de EEG en las situaciones agudas, fundamentalmente en el diagnóstico de un EE no convulsivo y sobre todo para comprobar el cese de cualquier tipo de EE. Otra indicación es cuando se considere la interrupción del tratamiento con FAE, especialmente en pacientes que tengan EEG previo con actividad epileptiforme.

Por otro lado, el valor pronóstico del EEG varía según el tipo de epilepsia. Se sabe que en muchos síndromes epilépticos como en las epilepsias parciales idiopáticas, hay una marcada disociación entre el EEG y las anomalías clínicas. En otros, sin embargo, la evolución de las anomalías EEG guarda una estrecha relación con la evolución clínica, como se observa en el síndrome de West y en el síndrome de Landau-Kleffner [256].

La MVEEG prolongada puede estar indicada en el diagnóstico inicial de pacientes en los que existan datos equívocos de padecer CE. También puede ser de gran utilidad al inicio en la filiación sindrómica y es de enorme valor en los pacientes con ER a FAE y cuando se considere la posibilidad de realizar cirugía de la epilepsia [257].

Pruebas de imagen cerebral.- Los pacientes adultos epilépticos y la mayoría de los niños con epilepsia deben tener realizado un estudio de imagen cerebral para identificar posibles anomalías estructurales, siendo de elección la RM cerebral. Sólo en la epilepsia parcial benigna con puntas centrotemporales y en EGI (ausencias y mioclónica juvenil) con diagnóstico inequívoco, en las CE sintomáticas tóxico-metabólicas y en CF típicas, no es precisa. Las técnicas de imagen cerebral, bien con TC o con RM, solo están indicadas en el seguimiento de un paciente epiléptico conocido y ya estudiado, cuando se produzca una exacerbación no explicable de síntomas neurológicos, en el seguimiento de lesiones cerebrales con potencial evolutivo (especialmente tumores) y cuando se considere la realización de cirugía de la epilepsia, realizando en este último caso protocolos de estudio específicos, que deben ser individualizados para cada paciente en función de la complejidad diagnóstica [113].

Evidencia	Nivel
El control de las CE y la detección y corrección de los efectos adversos de los FAE, son los aspectos más influyentes y positivos en una buena percepción de calidad de vida	I
Es beneficioso realizar un estudio analítico previo al inicio terapéutico y repetirlo, según el FAE, entre 1 y 6 meses del inicio del tratamiento. No es de utilidad la realización sistemática de estudios analíticos	IV
La monitorización periódica y rutinaria de nivel plasmático de FAE no mejora el seguimiento del paciente epiléptico. Puede ser de utilidad en situaciones clínicas concretas que quedan reflejadas en la tabla 30.4	I
La realización de EEG seriados cuando el diagnóstico de CE y síndrome epiléptico estén establecidos no mejora el seguimiento del paciente epiléptico salvo en el diagnóstico del EE no convulsivo, para comprobar el cese de cualquier tipo de EE y cuando se considere la interrupción del tratamiento con FAE.	III
La monitorización prolongada vídeo-EEG está indicada cuando existan datos equívocos de padecer CE, en la filiación sindrómica, en los pacientes con ER y cuando se considere la posibilidad de cirugía de la epilepsia	III
Las técnicas de imagen cerebral solo están indicadas en el seguimiento de un epiléptico ya estudiado, cuando exista un incremento inexplicable de síntomas neurológicos, en el seguimiento de lesiones evolutivas y cuando se considere cirugía de la epilepsia	III

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Recomendaciones // Calidad de vida y seguimiento del paciente epiléptico crónico

Recomendaciones // Calidad de vida y seguimiento del paciente epiléptico crónico	Grado de Recomendación
El principal objetivo del tratamiento de la epilepsia es conseguir un equilibrio exacto entre el control máximo de las CE, con los mínimos efectos adversos, y la mejor integración del paciente en su entorno vital para asegurarle la mejor calidad de vida	RS
Las escalas de calidad de vida son útiles en demostrar la percepción del estado global y satisfacción personal del paciente en un momento dado y sobre todo en el seguimiento prolongado	RS
El desarrollo de un programa específico educativo sobre la epilepsia ha demostrado ser beneficioso para aumentar la calidad de vida a través de una reducción de la depresión y ansiedad que genera la enfermedad, una mejora en el cumplimiento del tratamiento y un incremento del rendimiento social	A
El control de las CE y la detección y corrección de los efectos adversos de los FAE, son los aspectos más influyentes y positivos en una buena percepción de la calidad de vida	A
Cuando la epilepsia está bien controlada la revisión clínica es lo esencial del seguimiento y habitualmente no es necesario realizar estudios complementarios	RS
Se recomienda realizar un estudio analítico previo al inicio terapéutico y repetirlo, según el FAE, entre 1 y 6 meses del inicio del tratamiento. No se recomienda la realización sistemática ulterior de estudios analíticos	RS
No se recomienda la monitorización periódica de nivel plasmático de FAE. Puede ser de utilidad en situaciones clínicas concretas que quedan reflejadas en la tabla 30.4	A
No se recomienda realizar EEG seriados en el seguimiento del epiléptico cuando el diagnóstico de epilepsia y síndrome epiléptico estén establecidos	C
Se recomienda la realización de EEG en el diagnóstico de un EE no convulsivo, para comprobar el cese de cualquier tipo de EE y cuando se considere la interrupción del tratamiento con FAE	C
La monitorización prolongada vídeo-EEG se aconseja cuando existan datos equívocos de padecer CE, en la filiación sindrómica, en los pacientes con ER y cuando se considere la posibilidad de cirugía de la epilepsia	C
Las técnicas de imagen cerebral solo están indicadas en el seguimiento de un epiléptico ya estudiado, cuando exista un incremento inexplicable de síntomas neurológicos, en el seguimiento de lesiones cerebrales evolutivas y cuando se considere cirugía de la epilepsia	C

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